人體組織3D生物列印技術六項研究進展

2021-01-09 澎湃新聞

近年來，3D生物列印技術在實現列印可移植器官目標方面取得了長足的進步。儘管目前仍然遙遙無期，但我們仍在繼續研究和完善該治療方法，這些研究進展可以為脊髓損傷、阿爾茨海默病、帕金森氏症、腦癌等疾病帶來創新性改善療法。

活細胞3D列印技術遵循標準3D列印方法的同時，又進行了一點改變。根據給定的CAD文件，印表機逐層放置材料構建形狀。生物印表機使用生物墨水而不是金屬或塑料作為材料。生物墨水中含有活細胞，它們存在於海藻酸鹽或明膠等粘性物質之中。細胞通常建立在支架上，用來支撐和保護細胞。

目前有許多最新研究進展推動了3D生物列印領域的發展。以下是其中六項主要研究進展。

1. 列印帶有血管的活體皮膚

倫斯勒理工學院和耶魯大學的研究人員使用從人體皮膚細胞中提取的液體生物墨水列印了人造皮膚，然後在皮膚內自然生成血管系統。

倫斯勒理工學院和耶魯大學的研究人員使用從人體皮膚細胞中提取的液體生物墨水列印了人造皮膚。圖片提供：倫斯勒理工學院

這項研究的負責人倫斯勒爾理工學院化學及生物工程學教授Pankaj Karande說，有了正常的血管系統來循環血液，患者可以更快地吸收移植組織。他表示，雖然生物工程師已經成功地列印了活體組織，但其中很少有項目涉及血管。

「脈管系統非常重要，因為這是宿主和移植器官相互交流的方式。」Karande說，「如果皮膚替代物不被人體排斥，則宿主與移植器官之間的溝通至關重要。」

目前，需要植皮的患者有兩種選擇：一種是自體植皮，即醫生刮去一塊健康皮膚覆蓋受損區域；另一種是用牛膠原蛋白、聚合物泡沫等製成的人造皮膚產品。兩種方式各有缺點。自體植皮會造成疼痛並產生新傷口。Karande補充說，人造皮膚產品有一系列局限性，它們通常只是暫時性的，不能覆蓋深部傷口，或者與人體皮膚不相像。

Karande表示，目前其團隊的治療方法仍處於基礎研究階段。

2. 培養可發育為組織的細胞

休斯頓萊斯大學的研究人員在他們用來搭建支架的塑料絲束上刻出凹槽。然後，他們在凹槽中植入可促進新組織生長的細胞或其他生物活性劑。

萊斯大學研究人員發明的這種生物相容性植入體會隨著時間的推移而降解，最後只留下自然組織。圖片提供：萊斯大學

這項研究的負責人萊斯大學生物醫學工程師Antonios Mikos說，與許多實驗室正在研發的細胞支撐水凝膠支架不同，這一過程產生的硬植入體可以通過手術移植來癒合骨骼、軟骨或肌肉。這種生物相容性植入體會隨著時間的推移而降解，最後只留下自然組織。

他表示，在通常情況下，3D列印的支架會均勻地植入細胞。

「要想在支架的不同位置植入不同的細胞群，以前無法做到這一點，但是現在可以了。」他說。

Mikos稱：「這種技術主要的創新點是能夠在空間上裝載擁有不同類型細胞群和不同生物活性分子的3D列印支架。」

3. 人體心臟部分的生物列印

據卡內基梅隆大學發明這項技術的研究人員說，這種首創的方法使組織工程領域向3D列印全尺寸成人心臟又邁進了一步。

卡內基梅隆大學的科學家們利用3D生物列印技術構造了人體心臟的功能性部件，比如圖中的心臟瓣膜。圖片提供：卡內基梅隆大學

這種技術被稱為「懸浮水凝膠自由形式可逆嵌入技術」（FRESH），它克服了現有的3D生物列印療法帶來的挑戰。生物醫學工程教授Adam Feinberg所在的「再生生物材料和療法團隊」曾負責過這項工作，他表示，使用柔軟的活體材料，能達到前所未有的解析度和逼真度。

人體的每個器官，例如心臟，都是由稱為細胞外基質（ECM）的生物支架聚集在一起的特化細胞所構建的。這種細胞外基質蛋白構建的網絡為細胞提供了正常功能所需的結構和生物化學信號。

Feinberg稱，到目前為止，傳統的生物構建方法無法重造複雜的細胞外基質結構。

「研究表明，使用細胞和膠原蛋白，可以列印出真正的功能性部分，比如心臟瓣膜或正在搏動的較小心室。」他說，「通過應用人體心臟的核磁共振（MRI）數據，能夠精確地重造專門針對患者的解剖結構，並對膠原蛋白和人體心臟細胞進行3D生物列印。」

Feinberg實驗室的博士生Andrew Hudson表示，由於膠原蛋白初始形態是流體，因此對它進行3D列印很困難。

「如果嘗試在空中列印它，它只會在你的構建平臺上形成水坑。」Hudson說，「我們目前已經開發出一種防止它變形的技術。」

「懸浮水凝膠自由形式可逆嵌入技術」可讓膠原蛋白在凝膠支撐槽中逐層沉積，使膠原蛋白就地凝固，不會被移出支撐槽。列印完成後，將凝膠從室溫加熱到人體溫度，使支撐凝膠融化，研究人員就可以在不破壞由膠原蛋白或細胞組成的列印結構的情況下，將支撐凝膠移除。

4. 3D列印生物材料皮膚修復傷口

另一項最新研究進展是手持式3D印表機，它可以將生物材料皮膚塗敷在大面積燒傷傷口上。這種生物材料也能加速癒合過程。

手持式3D印表機將生物材料製成的傷口癒合帶覆蓋在燒傷傷口上。圖片提供：多倫多大學

該設備由多倫多大學和多倫多日溪醫院的研究人員研製，它可以將生物墨水以帶狀逐條地塗敷在燒傷傷口上。這種生物材料由生物墨水製成，其本身是由間充質幹細胞（MSCs）組成，這些幹細胞根據環境的不同而分化為特殊的細胞類型。

生物醫學博士研究生Richard Cheng說，在這種情況下，間充質幹細胞材料可促進皮膚再生並減少疤痕。RichardCheng是該學校機械工程副教授Axel Guenther所主導的項目的負責人。

「我們之前已證實可以將細胞塗敷在燒傷傷口上，但是沒有任何證據表明它對傷口癒合有任何好處；現在我們已經證明了這一點，」Guenther說。

當該研究團隊於2018年推出其第一臺皮膚印表機原型時，人們認為它是同類設備中第一款能就地形成組織，並在兩分鐘或更短時間內塗敷並讓組織固定到位的設備。

5. 創造人體組織的可列印生物墨水

德克薩斯A&M大學機械工程學副教授Akhilesh Gaharwar說，針對患者的3D列印骨移植可以為患有關節炎、骨折、口腔感染和顱面缺陷的患者提供創新型療法。目前他的研究團隊正在負責這項研究。

他表示，他們研製的生物墨水能同時滿足3D列印和組織工程的需求，很好地解決了生物墨水稀缺的問題。

德克薩斯A&M大學研究團隊研製的納米工程離子-共價糾纏(NICE)生物墨水配方專門用於列印3D骨骼。圖片提供：德克薩斯A&M大學

「理想的生物墨水必須在經過擠壓後能形成穩定的3D結構，同時能在列印過程中和列印後保護細胞，並為重塑目標組織提供適當的環境。」Gaharwar說，「但遺憾的是，傳統的水凝膠很不牢固，列印效果較差。」

該團隊研製的納米工程離子-共價糾纏(NICE)生物墨水配方專門用於列印3D骨骼。納米工程離子-共價糾纏生物墨水是兩種強化技術的結合。這兩種技術結合應用，能將列印效果進行有效強化，使骨骼結構更加堅固。Gaharwar表示，這種生物墨水可以精確地控制物理性能和降解特性，可對3D結構的物理彈性和纖維化結構進行自定義。

一旦生物列印過程完成，充滿細胞的納米工程離子-共價糾纏網絡就會交聯，形成更牢固的支架。通過這項技術，研究人員已經能夠對人體部位進行細胞友好型全方位重造，包括耳朵、血管、軟骨和骨段。

6. 脊髓生物列印切片

加州大學聖地牙哥分校的研究團隊取得了3D列印人體器官替代品方面的進步。

雖然大多數3D生物列印技術都是在培養皿中完成的，但該校研究團隊的實驗卻能夠在實驗鼠身上完成。

該校的科學家們列印出由軟凝膠製成的小型植入體，然後用神經幹細胞填充它們。圖片提供：加州大學聖地牙哥分校

科學家們首先列印出由軟凝膠製成的小型植入體，再用神經幹細胞填充它們。然後通過手術將這些植入體放入老鼠脊髓的小縫隙裡。該校納米工程教授、團隊負責人Shaochen Chen說，這種精確的3D列印技術讓軟凝膠和細胞基質能夠精確地嵌入縫隙或傷口中。

隨著時間的推移，新的神經細胞和軸突在動物脊髓切面處生長並形成新的連接。這些神經細胞不僅彼此相連，而且與作為宿主的實驗鼠的脊髓組織以及循環系統相連。該校神經科學教授Mark Tuszinski稱，實驗室培育的細胞隨後成功地彌合了脊髓的縫隙，並部分恢復了動物後肢的運動功能。

研究人員表示，生物列印組織可以用來測試藥物的治療效果，並最終實現3D生物列印技術目標：列印出可以培養的完整器官，然後移植到患者體內。

Jean Thilmany是來自明尼蘇達州聖保羅市的獨立作家。

原文來源：美國機械工程師學會（ASME）

原標題：《人體組織3D生物列印技術六項研究進展》

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