勃起功能障礙藥物可幫助細胞破壞錯誤摺疊的蛋白質

2020-12-01 生物幫

錯誤摺疊的蛋白質異常積累是許多疾病的標誌，包括神經退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病。這些有毒蛋白質的聚集體嚴重破壞了細胞，組織和器官的功能，儘管數十年來進行了深入研究，但仍然沒有有效的手段來去除或防止其在人體中的積累。

實現這一目標的一種有前途的策略可能有一天會來自一個出乎意料的來源-一種用於治療勃起功能障礙的常見藥物。

在最近的一項研究中，哈佛醫學院的科學家發現了一種激活細胞蛋白質質量控​​制系統並提高其處理錯摺疊蛋白質(包括已知會引起神經退行性疾病的蛋白質)的能力的新機制。

在報告的美國國家科學院論文集6月，研究人員描述了如何PDE5抑制劑-其中包括勃起功能障礙藥物西地那非和他達拉非-降低突變蛋白的積累和降低神經變性的斑馬魚模型的細胞死亡和解剖缺陷。

資深研究作者阿爾弗雷德•戈德伯格(Alfred Goldberg)表示：「我們的研究表明，一種新的方法可以解決許多神經退行性疾病以及某些罕見的心臟和肌肉疾病的基本原因，這些原因是由於細胞內蛋白質摺疊錯誤引起的。 HMS的布拉瓦特尼克研究所。

這種方法之所以具有吸引力，是因為它利用了以前未知的機制，即細胞自然必須通過增加降解來重塑其蛋白質組成。他說：「希望這些發現將在未來幾年中帶來新穎的療法。」

這組作者說，這些結果是邁向潛在解決蛋白質質量控​​制失敗和有毒蛋白質積累(可能是許多神經退行性疾病基礎)的第一步，但他們警告說，還需要進一步的深入研究。

該研究的第一作者約瑟夫·維普蘭克說：「通過打開細胞的垃圾處理系統，這種廣泛開處方的藥物可能對涉及錯摺疊蛋白質的疾病有有益的作用。」「我們現在有了一個新的切入點，以探索治療或減緩這些疾病進展的方法。」

加強破壞

在研究中，Goldberg，VerPlank及其同事尋求增強蛋白酶體的活性，蛋白酶體是細胞用於破壞蛋白質，尤其是摺疊錯誤，不必要或受損的蛋白質的主要分子機器之一。

現有科學文獻中的證據引起了人們的興趣，這些證據表明，抑制廣泛用於治療勃起功能障礙和肺動脈高壓的PDE5酶的藥物可以增加導致罕見遺傳性心臟病的突變蛋白的降解。心肌病。PDE5抑制劑通過提高cGMP(一種充當細胞內信使的分子)的水平發揮作用。

為了研究這些藥物是否會影響蛋白酶體，研究團隊選擇了幾種可提高cGMP水平的化合物-西地那非和他達拉非，阻止cGMP分解的PDE5抑制劑和兩種可溶性鳥苷酸環化酶激活劑，它們直接增加cGMP的產量。

蛋白酶體降解通過附著小分子遍在蛋白標記為破壞的蛋白質。研究小組發現，提高cGMP不僅可以增加蛋白質中泛素的添加，從而增加了蛋白質降解的標記，還增強了蛋白酶體破壞蛋白質的能力。

這些藥物應用於分離的人類細胞後，不僅迅速提高了蛋白酶體的活性，而且還大大增強了短壽命和長壽命蛋白質的降解，而後者則構成了細胞內大部分蛋白質。值得注意的是，這種增加的降解僅通過蛋白酶體發生，而不是通過通常被細胞稱為自噬的其他降解系統發生。

接下來，研究小組研究了這種藥物增強的蛋白酶體活性是否可以有效地防止錯誤摺疊的蛋白質的異常積累，特別是考慮到蛋白酶體功能在許多神經退行性疾病中受損。

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