這是一個關於Abl和Src的故事——兩個幾乎相同的蛋白激酶，它們的進化有可能是開啟高度特異性的新型抗癌藥物的關鍵鑰匙。
Abl和Src是兩個壞傢伙——是偏好在人體中引起癌症的致癌基因。這兩個蛋白只有146個胺基酸的差別，但它們之間有一個極大的不同之處——即Abl對抗癌藥物格列衛(Gleevec)敏感，而Src則不敏感。
在近期的《科學》(Science)雜誌上，布蘭迪斯大學生物化學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員Dorothee Kern，揭示出了這兩個蛋白的十億年進化之旅，指出了導致Gleevec與一者良好結合而與另一者結合不佳的確切進化轉變。這種研究酶以及它們結合位點的新方法有可能會對開發合理的抗癌藥物產生重大的影響。
當2001年Gleevec上市之時，它被譽為是治療癌症的魔術子彈。
這是因為大多數的抗癌藥物都打的是一種焦土戰役——在消滅癌細胞的同時也殺死了大量的健康細胞。但Gleevec卻只特異性地被Abl吸引，後者在癌細胞中負責了細胞的生長和增殖。Gleevec結合Abl，可導致其失活及阻止癌症擴散。
開發出更多像Gleevec一樣起作用的藥物——這被稱作為合理化藥物設計——有可能創造出在許多癌症類型中靶向特異性酶的一些新療法。然而不幸的是，科學家們並不清楚為什麼Gleevec會如此挑剔，只結合Abl而不識別它的近親Src。
為了解開這一謎題，Kern和她的研究小組將進化時鐘回撥到了十億年前來尋找Abl和Src的共同祖先——酵母中一個稱作為ANC-AS的原始蛋白。他們繪製出了進化樹，搜索了一些胺基酸改變以及分子機制。
Kern說：「Src和Abl有著146個胺基酸的差異，我們正在尋找賦予Gleevec特異性的把手。這就如同在大海中撈針一樣，只能通過我們的進化分析方法來完成。」
隨著ANC-AS在更為複雜的生物中進化，它開始特化並分支成一些顯示不同調控、作用與催化過程的蛋白質——生成了Abl和Src。通過追蹤這一進程，沿著這條路測試蛋白質對Gleevec的親和力，Kern和研究小組將導致Gleevec特異性的原因從146個胺基酸縮小至15個胺基酸的差異。
這15個胺基酸在Abl的構象平衡中發揮了作用。構象平衡是指的蛋白質在兩種結構之間發生轉換。就結合Gleevec而言，Abl和Src之間主要的差異在於蛋白質處於每個構象的相對時間，導致了它們結合能的極大差異。
通過了解Gleveec對Abl起作用而對Src無效的機制及原因，研究人員獲得了一個起點來設計對一些癌蛋白具有高親和力及特異性、並能夠有力結合它們的其他藥物。
Kern說：「了解Gleevec特異性得分子基礎為設計出好的藥物打開了更寬闊的大門。我們的研究結果為採用一種不同的方法來進行合理的藥物設計鋪平了道路。」