北大謝燦課題組發現磁感應蛋白:或揭開「第六感」之謎

【導讀】2015年11月16日，北京大學生命科學學院的謝燦課題組在Nature Materials雜誌在線發表論文，首次報導了一個全新的磁受體蛋白（MagR），該突破性進展或將揭開被稱為生物「第六感」的磁覺之謎，並推動整個生物磁感受能力研究領域的發展。

2015年11月16日，北京大學生命科學學院的謝燦課題組在Nature Materials雜誌在線發表論文，首次報導了一個全新的磁受體蛋白（MagR），該突破性進展或將揭開被稱為生物「第六感」的磁覺之謎，並推動整個生物磁感受能力研究領域的發展。

我們平時去一個不熟悉的地方，常常需要手機導航來幫忙。可是自然界中有些生物，卻像是天生就自帶指南針屬性，可以長途跋涉不迷路，例如帝王蝶、鮭魚、龍蝦、海龜、遷徙的鳥類等。還有一些生物，會按照地球磁場的方向築巢、打洞或者睡眠，如指南白蟻、鼴鼠等等。科學家們認為，生物之所以具有這種神奇的「方向感」，原因之一在於它們的感覺系統除了視覺、聽覺、嗅覺、觸覺、味覺之外，還有被稱為「第六感」的磁覺——即生物利用地磁場準確尋找正確的方向。

生物能利用地磁場提供的哪些信息？

我們的地球可以看成一塊大磁鐵，地磁的南北極和地理南北極是相反的(地球北極是地磁南極，地球南極是地磁北極)，並且地磁南北極之間的連線和地理南北極之間的連線有一個偏角（磁偏角）。地磁場的磁感線在地球內部和兩個磁極的連線重合，在地球外部圍繞地表上空形成閉合曲線，具體如下圖所示：

所以理論上，有「磁覺」的生物除了能利用地表附近的地磁場指示東西南北，還能通過所處位置的磁場強度以及磁傾角（地球表面磁場與地平線所成的夾角。一般來說，北半球的磁傾角為正，南半球的磁傾角為負）準確定位緯度，並且通過太陽和月亮結合地磁場的信息來確定經度。

科學家們對於這種不可思議的磁場感受能力已探究了幾十年，他們好奇的是，生物到底是怎樣感知到強度弱到0.35-0.65高斯量級的地磁場（一般永磁鐵附近的磁感應強度為4000-7000高斯），並且準確辨別磁場方向，從而指導前進方向？為什麼作為高等哺乳動物的人類並不能從意識上感知地磁場？有些人非常有方向感，但是有些人卻是路痴，這和其他生物的感磁能力是否有相關性呢？雖然有研究表明地磁場能夠影響人類視覺系統的感光能力，但是人類是否具有感磁能力仍然存在爭議。

生物磁感受的研究歷史

早在人類學會使用羅盤導航的時候，就有人猜測生物能夠感知並且利用地磁場，比如鴿子的導航能力非常強，在戰爭年代常被用作信使。不過一開始人們認為這種能力源自於它們能聽到地面特定地標傳到高空的聲波，能看到天空中的偏振光。但是後來人們發現信鴿在沒有陽光或者地標導航的情況下也能歸巢，所以人們推斷，鳥類必定在用另一種我們不知道的方式來確定它們的飛行路徑。而這個猜測直到1971年才得到證實。

1971年的一個陰天，康奈爾大學的研究員在鴿子頭部固定磁鐵，在空曠的草地中央放飛，然後記錄它們的飛行方向。他們驚奇地發現，這些攜帶磁鐵的鴿子變得完全沒有方向感。不久之後，美國科學家Blakemore在沼澤沉積物和海洋淤泥中分別觀測到感應磁場的細菌，這種細菌能夠被磁鐵吸引，體內有富鐵物質。1984年發現食米鳥的喙部有大量鐵磁礦，20年後人們用透射電鏡清楚觀察到家鴿上喙部的富鐵微粒。基於以上事實，人們提出了基於鐵磁物質的生物磁受體理論。

在當時這個理論聽起來十分直觀可信，基於鐵磁物質的生物磁受體理論後來也確實被證實能夠解釋某些物種的磁感受能力，例如趨磁細菌。然而趨磁細菌中磁小體形成相關的基因在高等生物中並沒有找到同源基因，說明高等生物的磁感應應該是採取了一種截然不同的機理。2012年有研究表明鴿子鳥喙的鐵來自於巨噬細胞，而不是神經細胞，進一步動搖了基於鐵磁物質的磁感應假說。從上世紀八九十年代開始，一些奇怪的實驗現象給科學家們帶來了新的困惑。比如說，歐洲知更鳥（European Robin）的磁導航能力竟然同時還受到光的影響——藍綠光下可以正確導航，紅光下它就找不著北了。按理說，鐵磁物質跟光波長應該沒什麼關係，那麼，到底是什麼物質感受到了磁場，並且受光的影響？

最早由美國伊利諾伊大學教授Schulten在1978年提出的「自由基對理論」模型認為，磁受體很有可能來自一種名為Cryptochrome（簡稱Cry）的藍光受體蛋白，這個過程涉及電子在磁場下的量子化學反應，並且需要視覺系統的參與。這個模型後來成為許多理論工作的雛形，由Ritz和Wiltschkos等人逐步完善，而Cry蛋白幾十年來一直是唯一的磁受體蛋白的候選者。

生物感磁研究的新突破

2015年11月16日，北京大學生命科學學院的謝燦課題組在Nature Materials雜誌上在線發表了生物感磁研究領域的一項突破性進展。作者首先提出了一個基於蛋白質的生物指南針模型（Biocompass model）。該模型認為，存在一個鐵結合蛋白作為磁感應受體（Magnetoreceptor，MagR），該蛋白通過線性多聚化組裝，形成了一個棒狀的蛋白質複合物（Magnetosensor），就像一個小磁棒一樣有南北極。而前人推測的感磁相關蛋白Cry和磁感應受體MagR通過相互作用，在MagR棒狀多聚蛋白的外圍，纏繞著感光蛋白Cry，從而實現「光磁耦合」。

在這一模型的理論框架下，謝燦課題組通過計算生物學預測、果蠅的全基因組搜索和蛋白質相互作用實驗發現了一個全新的磁受體蛋白（MagR）。

MagR屬於鐵硫簇結合蛋白（簡稱鐵硫蛋白），每一個蛋白質單體都結合了一個二鐵二硫形式的鐵硫簇。生化實驗和電鏡結構分析，結合蛋白質結構模擬，呈現了這一蛋白質生物指南針的組成和架構，與預測的模型完全吻合。

生物物理學和物理學實驗證明，MagR蛋白複合物具有很明顯的內稟磁矩，能通過磁場在實驗室富集和純化得到。作者不僅從物理性質上測量了該蛋白在溶液狀態下的磁性特徵，還通過電鏡觀察到MagR蛋白質複合物能感應到微弱的地球磁場（在北京大致為0.4高斯），並沿著地球磁場排列。人工增強磁場強度可以導致這種排列更加有序。實驗中也觀測到了蛋白質晶體呈現極強的磁性，能明顯被鐵磁物質吸引，當外界磁場突然反向時，蛋白質棒狀複合物會發生180°跳轉。作者推測該蛋白質複合物磁性的物理基礎可能基於MagR蛋白在棒狀多聚複合物的軸線上鐵原子的有序排列以及在由鐵硫簇形成的平行「鐵環」中可能存在環形電流。同時，動物免疫組織化學實驗也證明了磁感應受體MagR蛋白質和光受體Cry蛋白質在鴿子視網膜存在共定位，暗示著動物可能可以「看」到地球磁場的存在。

鐵硫蛋白屬於進化中非常古老的蛋白家族，很多高等生物中的鐵硫蛋白在細菌中也廣泛存在。比如說，真核生物的MagR在細菌如在大腸桿菌中的同源蛋白名為Isca1。鐵硫蛋白最早由美國科學家Helmut Beinert在1960年發現，並在其後得到了廣泛研究，包括它們的蛋白質組裝過程、生理學功能以及由於蛋白質異常產生的疾病等等，但是從來沒有人把鐵硫蛋白和生物感磁動物遷徙聯繫在一起。編碼該蛋白的磁受體基因magr從昆蟲到人類高度保守，可能意味著生物磁感應機制的保守性。

謝燦課題組的這一系列的實驗初步確認並建立了基於MagR蛋白生物指南針感磁機理。MagR蛋白的發現，對生物感磁機制的發展有著至關重要的影響，由於MagR蛋白自身具有內稟磁矩，加之MagR蛋白與Cry蛋白相似的特徵（例如在果蠅頭部和在鴿子視神經細胞中大量表達；在進化上出現得很早，廣泛存在於生物界各類物種），Cry蛋白佔據了20多年的「第一磁受體蛋白」地位受到了強烈撼動。

最近幾年，在果蠅和擬南芥中都發現了一些與Cry相關的感磁行為，比如磁場影響果蠅的生物鐘周期，用磁場訓練果蠅走T型迷宮，磁場強度影響擬南芥生長等等。研究人員通過遺傳突變實驗證明了感磁行為與Cry蛋白有關，通過調節實驗環境中的光強以及光波段，證明了感磁行為依賴於藍光波段的光，而Cry早已被證明是廣泛存在於生物界的藍光受體蛋白。但是通過這些實驗研究，我們只能推測Cry蛋白是「光耦合感磁通路」中必不可少的成員，卻不能直接證明Cry就是第一個接受到磁場信號的受體蛋白。雖然目前已經在體外通過瞬態光譜測量到Cry蛋白的信號態壽命受磁場強度的影響，但無論是理論上的磁場產生的能量差，還是實際測量到的蛋白質產生的信號都十分微弱，生物要通過Cry蛋白感應地磁場信號，必須有特殊的信號放大機制，而目前並沒有相關理論可以解釋得十分清楚。

與之相比，謝燦課題組發現的MagR蛋白，具有明顯的內稟磁矩和更清晰的物理模型，或許比Cry蛋白更有可能成為真正的磁受體蛋白，而Cry很可能只是信號傳導環節中的一員。MagR磁受體蛋白的發現必然掀起生物感磁研究的新一波熱潮，推動整個生物磁感受能力研究的發展。「遠程調控」一直是合成生物學的一個熱門領域，磁感應蛋白MagR的發現給磁控生物提供了新的機遇。

相對於光控和溫控，磁場控制有著穿透力強、損耗小、覆蓋大、毒性低、副作用少、安全性高等優勢，但由於缺少好用的磁感應元件，該領域的發展一直舉步維艱。比較成功的例子有基於趨磁細菌磁小體的研究以及洛克菲勒大學Friedman等人利用鐵蛋白打開離子通道的工作。趨磁細菌合成磁小體的過程十分複雜，涉及30-40個基因，目前研究人員還只能做到將整個基因簇導入近緣物種紅螺菌，使之合成一串線性排列、生物膜包被的磁小體。目前磁小體人工合成的可控性以及其磁學性能都不太理想。而鐵蛋白束縛的氧化鐵，具有超順磁性，在320 or 290高斯磁場作用下，能產生10pN（1pN=10^-6N）的拉力，研究人員通過巧妙的設計，使得這種拉力作用在鈣離子通道蛋白上，從而將磁場信號轉化為生物信號。鐵蛋白由24個亞基組成，整個蛋白有450 KDa（生物學中蛋白質的分子量單位，1kDa=1000摩爾質量），在自然條件下是負責儲存和轉運鐵的，並不具有磁感應功能，要將其用作磁感應元件需要一些人為的設計。

而謝燦課題組發現的新型磁感應蛋白MagR，只有14.5 KDa，其單體只有130個胺基酸左右（不同物種略有差異），更方便進行基因操作，對目標生物的負擔也會更小。而且MagR具有亞鐵磁性，能響應普通磁鐵，理論上還能感應地磁場強度的磁場，或許MagR是更為理想的磁感應元件。此蛋白的磁感應能力是謝燦課題組首次發現的，從磁感應元件的角度考慮，如何讓蛋白具有更靈敏的感磁性能，如何利用MagR蛋白將磁場信號轉化為生物信號還需要研究人員進一步探索。由於MagR的獨特磁學性質，可能將直接引發基於MagR蛋白質的一系列由磁場來操控生物大分子乃至細胞行為、動物行為的各種應用。（生物谷：Bioon.com）