宏基因組&代謝組學:兩大組學共同揭示結腸直腸癌中腸道菌群的階段...

 

近期，日本大阪大學 Shinichi Yachida 及其研究團隊在醫學著名期刊 Nature Medicine (IF=30.641)上發表題為「Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer 」的文章。採用宏基因組和代謝組聯合分析，檢測結腸直腸癌不同階段的糞便樣本，揭示結腸直腸癌中腸道菌群的階段特異性表型，為 CRC 發展階段的診斷提供方法。

研究結果

1.糞便樣本中宏基因組和代謝組學特徵

為研究 CRC 中宏基因組和代謝組的特徵，根據結腸鏡和組織學檢查結果分為9組，圖1分別對616例宏基因組數據和406例代謝數據進行分析，結果發現富含芽孢桿菌屬的受試者具有低豐度的普氏菌，與健康對照組相比 Megamonas 菌屬（巨單胞菌屬）在118例患者中為高豐度，在 CRC 發展的各個階段顯著升高。主成分分析（圖 1 b）確定了擬桿菌屬和普氏菌為人類腸道腸型的主要貢獻者，在 PCA 中二氫尿嘧啶和尿素差異明顯，但 PCA 分析未呈現出階段的特異性。

2.癌症不同階段特異性分類和代謝組學特徵

為研究癌症不同階段特異性分類和代謝組學特徵，通過 CRC 不同階段與健康對照組相比，在 MP 和 S0組微生物轉移差別較大，Fusobacteria（梭桿菌門）、Firmicutes（擬桿菌門）、Bacteroidetes（硬壁菌門）隨著腫瘤惡性程度增加而增加，其中 Fusobacteria 在兩個階段均升高，Firmicutes 和 Bacteroidetes 具有階段特異性（圖 2a）。與健康對照組相比，共有65種代謝物在至少一個階段為顯著差異。膽汁酸，短鏈脂肪酸，胺基酸和中心碳代謝物質與腸道微生物群密切相關（圖2c）。與健康對照組相比在 MP 中脫氧膽酸（DCA）濃度增加，在 S0中甘氨酸鹽、牛磺酸鹽和支鏈胺基酸（異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸等）濃度增加。B. wadsworthia是 MP 中唯一與 DCA 相關的物種（圖 2d）。A. parvulum 在 MP 和 S0組中豐度顯著增加，且與A. parvulum 相關的細菌顯著增加（圖 2e，f）。

3.KEGG 和 GO 分析微生物基因與 CRC 相關的變化

為找到微生物基因與 CRC 的關係，通過對微生物基因組進行 KEGG 和 GO 分析，發現與健康對照組相比，1，243個 KEGG 和 KO 基因顯著上調，96個下調（圖 3a）。通過修改 KEGG 途徑模塊，限制細菌生成和降解的途徑，重新呈現基因豐度（圖 3b）。芳香族胺基酸代謝和硫化物生產途徑與 CRCs 相關，參與苯丙氨酸和酪氨酸生物合成的基因顯著升高，其中 PHC 為鑑別 S0患者與健康對照組的首選指標（圖 3b）。參與苯丙氨酸降解的基因主要在 MP 中增加，參與產生遺傳毒性硫化氫的 DSRA（異化硫酸鹽還原酶亞基A）在 SIII/IV 中顯著升高（圖 3b）。

4.CRC 進展期的微生物動力學及其診斷

為研究腸道宏基因組和代謝組學數據可以作為診斷標誌物，作者構建了隨機森林和 LASSO 邏輯回歸分類來區分健康對照與 S0、SIII / IV 病例。分別基於物種、 KO基因、代謝物或三者的組合構建了四種模型。在 S0、SIII / IV 分類中組合型模型的分類潛力優於單個模型（圖4b，c），隨機森林分類區別 CRC 患者 S0和 SIII / IV 期的 ROC 曲線下面積分別為0.78和0.85。

總結： 本文對616名接受結腸鏡檢查的人進行了糞便宏基因組和代謝組學研究，發現除了晚期病變外，在 MP 和 S0病例中生微生物組和代謝組變化明顯。核梭桿菌屬相對豐度在 S0至 SIV 期持續升高，Atopobium parvulum 和 Actinomyces odontolyticus 在 MP 和 S0中顯著增加。代謝物分析表明 S0支鏈胺基酸和苯丙氨酸含量顯著增加，膽汁酸(包括脫氧膽酸)在 MP 和 S0中顯著增加。微生物群和代謝物的變化發生在結直腸癌發展的早期階段，這具有重要的病因和診斷意義。(生物谷Bioon.com）

 

 

 

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