為什麼新冠病毒致病性比SARS和MERS強?

2020-11-24 騰訊網

為什麼新冠病毒是致命的，而其它冠狀病毒一定程度上無害的，只是引起感冒？

伯明罕阿拉巴馬大學的一個團隊和波蘭的研究人員給出了一個答案——COVID-19病毒就像一個微RNA「海綿」。這一作用通過幫助病毒複製和阻止宿主免疫反應的方式調節宿主microRNA水平。

這一可驗證的假設來自對現有文獻的分析，以及對COVID-19病毒和其它六種冠狀病毒的生物信息學研究。這一新觀點發表在美國生理學雜誌-肺細胞和分子生理學上。

人類微RNAs，或miRNAs，是一種短小的非編碼RNA，約有22個鹼基。它們通過與細胞的特定信使RNA互補配對來調控基因表達。這種配對使信使RNA沉默，阻止它被翻譯成蛋白質。因此，miRNAs是細胞代謝或細胞對壓力和不利挑戰(如病毒感染)的反應的微調控制器。

miRNAs僅佔人類細胞和組織總RNA的0.01%，而複製COVID-19病毒的病毒RNA可能達到細胞總RNA的50%。UAB和波蘭的研究人員說，如果COVID-19病毒結合位點為特定miRNAs，而這些位點不同於miRNAs的結合位點上發現的冠狀病毒（會導致感冒），更具致病性的COVID-19病毒可能有選擇地吸收某些miRNAs，以某種方式擾亂細胞，使其成為一種危險的人類冠狀病毒

「海綿」的想法並不新鮮。病毒RNA海綿已經被證明能夠去除宿主的愛潑斯坦-巴爾二氏病毒的miRNA，海綿的活性也被證明對皰疹和C型肝炎病毒有效。

在COVID-19病毒(正式名稱為SARS-CoV-2)之前，有兩種人類冠狀病毒預示了COVID-19病毒的毀滅性後果。第一次是2002年的嚴重急性呼吸道冠狀病毒(SARS);第二次是2012年發生的中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS)。兩者都不具有COVID-19病毒的高傳染性；但根據美國國立衛生研究院(NIH)的數據，這兩者都很危險，分別導致774人和866人死亡。

在本研究中，研究人員使用計算機輔助生物信息學分析，在7種不同冠狀病毒基因組上為896個成熟的人類miRNA序列尋找潛在的miRNA靶點。這些基因組包括三種致病性冠狀病毒——SARS、MERS和新冠病毒——以及四種非致病性冠狀病毒。

研究人員發現，與非致病菌株相比，致病病毒的靶點數量有所增加。此外，他們發現致病性人冠狀病毒吸引了一系列不同於非致病性人冠狀病毒的miRNAs。特別是，COVID-19病毒有一組獨特的28個miRNAs；SARS病毒和MERS病毒分別有各自獨特的21和24個miRNAs。

針對COVID-19病毒的28個獨特的miRNAs，研究人員發現，這些miRNAs大多數在支氣管上皮細胞中表達良好，它們的失調已在肺癌、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化和結核病等人類肺部病理中被報導。此外，許多miRNAs被認為可以作為腫瘤抑制因子，針對程序性細胞死亡或凋亡的途徑，當細胞受到感染、突變或以其它方式受到應激時，這些途徑會使細胞殺死自己。這些miRNAs的減少與癌症預後不良有關。

研究人員說:「因此，COVID-19病毒通過潛在減少宿主的miRNA池，可能促進受感染細胞的存活，從而延續其複製周期。」

作者詳細解釋了病毒如何在受感染細胞內複製，包括細胞如何協助蛋白質摺疊，以及病毒如何開始在細胞內質網和高爾基系統中組裝。他們還描述了參與這些步驟的許多細胞蛋白。眾所周知，這種病毒複製會產生壓力，引發未展開的蛋白質反應，導致細胞經歷程序性死亡。

研究人員說，「綜上所述，病毒增加內質網膜和內質網摺疊能力、阻止未摺疊蛋白反應相關翻譯衰減、炎症反應和凋亡的策略是病毒產生的關鍵成分。」

然後，這組作者通過引用文獻表明，可能被COVID-19病毒吞噬的9種特定細胞miRNAs可以幫助實現這些病毒需求。

他們說:「宿主miRNAs可能受到致病性冠狀病毒的控制，這可能是控制一組非常有限和特定的miRNAs靶點的關鍵。」研究人員使用計算機輔助基因本體論程序來尋找致病性冠狀病毒，特別是COVID-19病毒影響的基因和細胞通路。

他們發現的途徑「進一步支持了一種假設，即致病性人冠狀病毒(包括COVID-19病毒)利用宿主miRNAs來調節細胞過程，以促進病毒蛋白的生成。」

「我們的假設需要驗證。」他們說，「從評估感染組織中這些miRNA的水平開始，到用miRNA類似物恢復宿主的miRNA平衡為止。」此外，完全了解病毒如何利用內質網和未摺疊蛋白反應途徑，也可能導致新的治療策略。

UAB和波蘭研究人員對這篇論文的貢獻相同，他們的這一假設可能解釋了COVID-19病毒的其它一些生物學上的奇怪現象。

一是患者對感染的敏感性不同，包括老年患者更嚴重的發病率和死亡率。他們說，患者的miRNA譜可能存在個體差異，「最近的一項研究表明，COVID-19在老年患者中的毒性可能是由於miRNA豐度較低，這可能是疾病嚴重程度的一個促成因素。」

另一個生物學問題是病毒如何在其正常的動物來源蝙蝠中共存。「值得注意的是，」研究人員說，「最近的一項研究提出，被認為是COVID-19病毒的宿主的蝙蝠，由於特定的miRNAs，對潛在的致命病毒具有耐受性。」

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

原文來源：

https://medicalxpress.com/news/2020-08-covid-virus-pathogenic-depletes-specific.html

https://journals.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajplung.00252.2020

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