賀福初:大發現時代的「生命組學」

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　　縱觀自然科學史，我們常常可以看到「厚積薄發」的現象：當人類對某個領域的認知積累到一定程度時，必然會出現一個甚至數個劃破歷史長空的科學巨星，他（們）促使重大發現蜂擁而至、噴薄而出，促使一個或多個相關學科呈現爆發式成長，乃至革命性突變，如此該學科可謂進入了「大發現時代」。

　　自然科學史上的若干「大發現時代」

　　人們對於自然科學的了解和學習大多從數學開始，近代許多重大突破，都是基於數學的發展。古希臘畢達哥拉斯學派的突出貢獻，開啟了自然科學的第一個大發現時代。該學派最早證明了勾股定理，提出了奇數、偶數、質數、親和數、完全數等概念，他們發現：算術的本質是「絕對的不連續量」，音樂的本質是「相對的不連續量」，幾何的本質是「靜止的連續量」，天文學的本質是「運動的連續量」。在此基礎上，該學派提出「數即萬物」學說。

　　地理學的「大發現時代」爆發於短短的40年，卻影響了世界數百年的格局。十五、十六世紀之交，以地球說為理論指導，藉助於指南針和羅盤的發明，地球上不為文明世界所知的地域和航線不斷被發現。1485年，哥倫布發現北美大陸。1498年，哥倫布又發現南美大陸。1519年，麥哲倫發現南美大陸最南端海峽，從而找到大西洋直達太平洋的通路。1521年，麥哲倫通過此海峽發現了太平洋，從此開啟了西方和現代文明的新篇章。地理學大發現所引起的觀念革命與它所帶來的經濟後果一樣巨大，為近代科學革命開啟了批判的理性天窗和革新的精神動力。

　　生命科學的大發現已持續五百年

　　近代以來，生命科學不斷出現大發現時代，整體上說，生命科學的大發現時代從500多年前持續至今，鳳凰涅槃、浴火重生。

　　十六七世紀，近代生命科學肇始於生物學「大發現」。1543年，以維薩留斯為代表的解剖學家們通過對動物、人體的解剖，從整體的角度對人體結構有了充分的認識。維薩留斯出版的偉大著作《論人體結構》，系統總結了多年來他對解剖學的系列重大發現，包括：骨骼、肌肉、血液、神經、消化、內臟六系統與腦感覺器官，它們的發現是科學戰勝「千年黑暗與愚昧」中蓋倫神威、基督神權的偉大勝利，因而絲毫不遜於人體這一「太陽系」中七大行星的發現。《論人體結構》不僅構成了現代生命科學的開篇，同時也奠定了現代醫學的基石。1616年，哈維發現心臟的結構與功能，建立血液循環理論。十七世紀六十年代，馬爾比基發現「有機體越低級，呼吸器官比例就越大」。1665年，胡克發表《顯微圖》，發現並命名「細胞（cell）」，生命科學從此進入微觀世界。1683年，列文虎克藉助顯微鏡發現比原生蟲小得多的細菌，於1688年又發現紅血球。不難看出，微觀生物學上的這些大發現不僅打開了認識生命微觀世界的「天眼」，而且開創了「以微釋著」的新型科學認識論模式。

　　十七世紀，還是生物物種的大發現時代。在公元前335年的亞里斯多德時代，經過科學研究和精確描述的動物已有500多種，亞里斯多德首創「動物」一詞，並創作了第一本動物學的名著，其學說主宰學界上千年。歷經兩千年，時鐘指向1600年，有科學記載的植物約6000種；而後，僅僅在十七世紀的一百年中，植物學家新發現物種12000個，是前兩千年發現總數的兩倍！同時期，動物新物種的發現也經歷了同等規模的「井噴」。因此，毋庸置疑，十七世紀，是生物物種的大發現時代。

　　大量新物種的發現，使得建立一個邏輯自洽的理性物種分類系統的需求變得極為迫切。1735年，林奈出版《自然系統》，首先提出以植物的性器官進行分類的方法。雖然他主觀上抗拒進化思想，但其建立的分類體系客觀上推動了進化思想的成長。1749-1788年，布豐出版鴻篇巨著《自然史》，提出自然界演化圖景即物種可能具有共同祖先的觀點，成為近代第一個以科學精神對待物種起源問題的學者。1785年，赫頓發表生物化石的火成論思想，使得化石納入了科學研究的範疇，成為了生物體系建立的重要依據。1801年，拉馬克出版《無脊椎動物的分類系統》，首次提出生物進化的思想。1809年，拉馬克出版《動物哲學》，系統闡發了拉馬克主義的進化理論，並引進「生物學」（biology）一詞。1831年，達爾文開始歷時5年的環球科學考察，形成了生物進化的概念。又經過20餘年的大量研究，終於在1859年發表了《物種起源》，從而使萌發了近一個世紀的進化思想，終於成為宏大而有說服力的革命性進化理論。

　　二十世紀被稱為基因的世紀，「基因」幾乎主宰了上個世紀生命科學的神話。1900年，德佛裡斯、科林斯、切馬克各自獨立重現孟德爾遺傳定律。1910—1930年，摩爾根發現基因連鎖定律，繪製第一個染色體的基因連鎖圖（果蠅），出版了《遺傳的物質基礎》與《基因論》，建立了完整的基因遺傳理論體系。1928年，格裡菲斯發現肺炎雙球菌轉化因子，艾弗裡於1944年用生化方法證實其為DNA。1951年，德爾布呂克用不容置疑的同位素標記方法證明噬菌體的遺傳物質為DNA。1952年，查伽夫發現DNA鹼基組成定律（A=T，G=C）。1950年，阿斯特伯裡、富蘭克林、威爾金斯做出DNA的X射線衍射圖，提示其結構極有可能是右手雙螺旋。沃森和克裡克綜合上述發現，隨即於1953年提出了DNA雙螺旋模型，並指出：鹼基特異性配對可能是遺傳物質複製的基礎，鹼基排列順序可能就是攜帶遺傳信息的密碼。這些革命性猜想是DNA雙螺旋模型的精要所在，一經提出，迅即帶動了生物科學史上最驚心動魄、人類文明史上最波瀾壯闊的、劃時代的分子生物學的興起。它揭示了萬古遺傳之謎及其遺傳密碼。揭示了統一萬千生命世界的中心法則。產生了比「創世上帝」更偉大的基因工程。這段歷史進程，毫無疑問，是生命科學領域一個典型的大發現時代。

　　「組學」引領新的大發現時代

　　生命體，是迄今已知最為複雜的物質系統。以人體為例，從還原論的角度看，當我們的目光從器官、組織深入到細胞、分子時，每前進一步，都意味著研究對象細分為幾十個乃至上萬個子集，其相互之間的聯繫更是呈指數增長。而從系統論的角度看，不僅要看到內部多層次動態變化的「生物人」，還要看到複雜理化因素作用下的「環境人」、與上億個微生物共生的「生態人」、受眾多社會心理因素影響的「社會人」。

　　組學的發展引領了20世紀末至今的生命科學大發現。「鹼基的排列順序就是攜帶遺傳信息的密碼」，1953年，沃森和克裡克在提出DNA雙螺旋結構後又續寫了另一空谷絕唱。1958年，弗雷德裡克·桑格建立蛋白質胺基酸序列測定方法,70年代又建立DNA序列分析方法，並因此兩度諾獎折桂。「序列之王」桑格的卓越成就，使讀寫基因的信息不再是空想。人類兩大先鋒科技——生物科技與信息科技,通過序列實現歷史性會師！1986年第一代基於螢光測序技術的DNA自動測序儀誕生，26年來DNA測序能力呈指數增長，當前的日數據產出量已達Gb級，比肩計算機晶片發展的「摩爾定律」。以色譜-質譜為代表的蛋白質大規模測序技術發展之勢同樣不可小覷，在生物質譜技術獲得諾貝爾獎的2002年，一個樣本可鑑定到的蛋白質尚不過幾百種，而現今生物質譜一次運行可鑑定到的蛋白質竟多達數千，總數直逼轉錄組。

　　過去的20年裡，DNA測序能力的迅猛增長和測序費用的急劇下降，使得「舊時王謝堂前燕」的DNA測序技術「飛入尋常百姓家」，成為生物學研究、甚至臨床診斷的常用工具。以誕生不到十年的全基因組關聯分析為例，目前已完成700餘種疾病和性狀研究，新發現了5000餘種致病基因和重要性狀基因，其產出10倍於此前100年的發現，大發現時代的突出特徵由此可見一斑。我國此領域雖然起步較晚，但建樹也是可圈可點。如此輝煌的成就足以證明沃森10年前那句豪情萬丈的預言：「未來所有生物學只有以基因組開始才有希望發展」！

（賀福初，中國科學院院士、軍事醫學科學院院長）