王維敏教授:早期診斷糖尿病小纖維神經病變 | CDS2019
2020-11-24 醫脈通醫脈通現場報導，未經授權請勿轉載。
中華醫學會糖尿病學分會第二十三次全國學術會議（CDS2019）於廈門隆重舉行，在本次大會上，來自南京大學醫學院附屬鼓樓醫院的王維敏教授以「早期診斷糖尿病小纖維神經病變」為主題進行了精彩演講，小編整理如下。
王維敏教授
周圍神經系統分布
周圍神經系統包括運動神經、感覺神經和自主神經。其中運動神經是由有髓的大神經纖維構成（肌肉控制），感覺神經由有髓的大神經纖維（觸覺、震動覺、位置覺）和薄髓或無髓的小纖維神經（溫度感覺、痛覺），自主神經是由薄髓或無髓的小神經纖維組成（心率、血壓、出汗、胃腸道等）。
圖1 周圍神經系統分布
什麼是小纖維神經病變？
小纖維神經病變（SFN）是一類主要累及直徑＜7um神經纖維（薄髓Aδ纖維和無髓C纖維）的周圍神經病變，常表現為痛、溫覺和/或自主神經功能障礙，SFN發病率約為53例/10萬人。臨床上單獨的自主神經病較少見，並且疼痛等感覺症狀往往比自主神經症狀更為常見（痛性神經病變）。
導致SFN的疾病因素
導致SFN的因素包括以下幾類：
➤代謝性疾病：葡萄糖代謝異常、高脂血症、維生票B12缺乏、甲狀腺功能障礙等；
➤藥物性和中毒性：抗逆轉錄病毒藥物、他汀類藥物、抗腫瘤藥物、神經毒藥物中毒等；
➤自身免疫性：系統性紅斑狼瘡、血管炎結節病、乾燥症候群、副腫瘤症候群等；
➤遺傳性：家族性澱粉樣變性、Fabry's病、全身性無汗症等；
➤感染性：人類免疫缺陷病毒、EB病毒、帶狀皰疹病毒、C型肝炎病毒感染等；
➤特發性：不明原因。
糖代謝異常性SFN最常見：糖代謝異常是SFN最常見的病因（約佔1/3），在糖尿病和糖尿病前期（IFG、IGT）患者中SFN均可發病。有研究指出，在IGT人群中，SFN更常見；在糖尿病人群中，大、小神經纖維往往同時受累。
SFN的症狀
1.SFN感覺症狀的特點
SFN的感覺症狀的特點主要包括以下三個方面：
➤表現形式多樣：如燒灼感、蟲咬感、針刺感、電擊感、刀刺感、深部疼痛感等，異痛感（非疼痛刺激感知為疼痛）、痛覺過敏（感知的疼痛程度重於疼痛刺激）；
➤長度依賴性：足部最先受累，逐步向近端發展；
➤非長度依賴性：罕見，主要見於上臂、面部或軀幹。
2.自主神經功能障礙
自主神經功能障礙主要包括自主神經功能紊亂、腸道自主功能病變、勃起功能障礙、排汗功能障礙、心血管自主神經病變、膀胱功能障礙。
神經系統查體
神經系統查體主要包括，踝反射、震動覺、壓力覺、針刺痛覺和溫度覺，由於針刺痛覺和溫度覺由小纖維神經支配，因此後兩項主要用於SFN的判斷。
圖2 神經系統查體
SFN的診斷
1.SFN的診斷標準
2011年多倫多糖尿病神經病變專家組提出的SFN診斷標準如下：
➤懷疑SFN：存在長度依賴的SFN的臨床症狀或體徵；
➤高度懷疑SFN：存在長度依賴的SFN的臨床症狀或體徵，腓腸神經神經傳導速度正常；
➤確診SFN：存在長度依賴的SFN的臨床症狀或體徵，腓腸神經神經傳導速度正常，皮膚活檢表皮內神經纖維密度（IENFD）減少/定量溫度覺感覺閾值異常。
2.SFN的診斷技術
SFN診斷技術包括常規神經傳導檢查、感覺定量檢查（QST）、皮膚交感反應、雷射誘發電位、角膜共聚焦顯微鏡（CCM）以及皮膚環鑽活檢，其中皮膚活檢為金標準。
泌汗神經功能檢測（SUDOSCAN）：通過電化學原理測量汗腺神經功能，利用反向離子電滲和計時電流法測試皮膚電反應（即測量汗腺在電化學激活作用下釋放氯離子的能力，從而檢測泌汗神經功能），可以檢測小纖維神經功能，具有快速（3分鐘）、無創、客觀、定量的特點。
納入180位鼓樓醫院內分泌科住院患者，根據臨床症狀體徵以及肌電圖檢查結果，分為DSPN組（60人）及非DSPN組（120人）。用SUDOSCAN進行診斷，以平均足部電傳導率的不對稱性來預測DSPN，敏感性為88.2%，特異性為51%。
皮膚環鑽活檢：為診斷小纖維神經病變的金標準，也是DSPN病理診斷的金標準；可以直接觀察無髓纖維神經的損傷情況，早期發現並診斷DSPN；微創操作，操作簡便，術後患者恢復良好；適合存在臨床症狀但肌電圖檢查無明顯異常患者明確診斷，也適合肌電圖存在異常，輔助判斷周圍神經損傷情況及累及平面。
➤方法：利多卡因局部麻醉，通過皮膚活檢鉗取直徑4mm的皮膚，無需縫線（微創檢查）；
➤取材：皮膚活檢包括表皮、真皮和腺體；
➤部位：外踝上方10cm處是常用的活檢部位，其他活檢部位還包括大腿外上部髂前上棘下20cm處；
➤評估指標：外踝上方用以觀察表皮內神經纖維密度及平均神經分支長度，主要評估小纖維神經病變，大腿外側用以反應長度依賴性神經纖維缺失。
南京鼓樓醫院內分泌科自2015年12月開展皮膚環鑽活檢技術，至今共對102例糖尿病患者進行皮膚活檢，納入正常受試者36例，確定了大腿IENFD切點為10.0根/毫米，小腿IENFD切點為13.0根/毫米。通過這樣的方法使得DPN臨床確診率由71%提升至95%。
圖3 皮膚環鑽活檢提高DPN確診率
心血管自主神經病變（CAN）
心血管自主神經病變是糖尿病排除其他原因後，出現的心血管系統自主神經支配功能障礙，南京鼓樓醫院數據顯示，住院糖尿病患者CAN患病率與年齡和病程相關，＞65歲患者發病率達到44.1%，糖尿病病程＞10年患者CAN發病率高達47.7%，早期篩查及診斷有助於預測患者心血管不良事件發生率及死亡率。而心血管自主神經反射測試（CARTs）是CAN診斷的金標準。
1.CAN與左室舒張功能障礙
納入鼓樓醫院內分泌科住院T2DM患者315人，通過超聲心動圖評估左室功能，通過CARTs評估CAN，發現CAN患者存在明顯的左心舒張功能障礙，並且與CAN嚴重程度密切相關，CAN是左室舒張功能障礙的獨立危因素。
2.CAN與夜間室性心律失常
納入鼓樓醫院內分泌科住院T2DM患者148人，通過24小時動態心電圖評估心律失常，通過 CARTs評估CAN，發現CAN患者夜間室性心律失常的發生率明顯升高，CAN為夜間室性心律失常的獨立危險因素。
SFN的治療
針對病因治療：
➤血糖控制：血糖控制是預防和治療DPN及SFN最重要的措施；
➤神經修復：常用藥物有甲鈷銨、神經生長因子等；
➤其他：神經營養因子、肌醇、神經節苷酯和亞麻酸等。
針對神經病變的發病機制治療：
➤抗氧化應激：常用藥物為硫辛酸；
➤改善微循環：常用藥物為前列腺素E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可鹼、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥；
➤改善代謝紊亂：常用藥物為醛糖還原酶抑制劑，如依帕司他。
疼痛管理：
➤抗驚藥：包括普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉和卡馬西平等；
➤抗憂鬱藥物：包括度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽昔蘭等；
➤阿片類藥物和辣素：阿片類藥物曲馬多不推薦作為治療DSPN疼痛的一、二線藥。
自主神經病變的治療：
➤糖尿病性胃輕癱：短期使用胃復安等；
➤勃起功能障礙的治療：主要治療藥物為磷酸二酯酶5型抑制劑。
SFN的預後
SFN大多進展緩慢，症狀及體徵由遠端向近端發展，2年內約13%的患者會伴有有髓纖維（大神經病變）受累，但出現足潰、無力或感覺性共濟失調罕見。1/3的患者經過治療後神經病理性痛症狀可以緩解或消失，大多數患者需長期疼痛管理，關鍵是治療原發病。
總結
王維敏教授總結到，SFN病因複雜，其中糖代謝異常是最常見的病因。SFN病程隱匿，臨床表現形式多樣，疾病早期症狀不典型，容易漏診及誤診。皮膚活檢計算IENFD是SFN診斷的金標準。但目前仍然需要探索新的檢查手段，以便實現SFN的早期發現和診斷，進行臨床幹預以減少併發症的發生和提高患者生活質量。
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