上海交大團隊揭示DNA磷硫醯化基因組修飾異質性特徵

2020-11-28 上海交通大學新聞網

近日，上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝國家重點實驗室鄧子新院士團隊由德林教授研究組與張大兵教授團隊楊立桃教授研究組合作，在DNA磷硫醯化修飾研究方面取得新進展，在《PLoS Genetics》發表了題為「Quantitative mapping of DNA phosphorothioatome reveals phosphorothioate heterogeneity of low modification frequency」的研究論文。該研究發展了PT-IC-seq和PT-IC-ddPCR兩種技術，首次定量地檢測了基因組上DNA磷硫醯化修飾位點，揭示了磷硫醯化修飾在全基因組水平上的修飾都存在細胞之間異質性（heterogeneity）。博士生李金麗、碩士生陳依、鄭濤博士、孔令新博士為論文共同第一作者。

DNA是重要的遺傳物質，儲存著所有蛋白質和RNA的全部遺傳信息。DNA上的任何一個微小的變化都有可能改變生命的遺傳信息，影響生命活動，如經典的DNA甲基化修飾在生物界具有保護遺傳穩定，調控DNA複製、轉錄以及翻譯過程等重要功能。DNA磷硫醯化修飾是由鄧子新發現的，DNA骨架上硫原子取代磷原子上的非橋聯氧原子形成一種新型DNA修飾。它突破了DNA由碳、氫、氧、氮、磷五種元素構成的結論，拓展了經典的DNA組成，引起了國內外廣泛關注。多年來，圍繞這一新型DNA修飾的探索已逐步形成了一個全新的研究方向，是中國在基礎生命科學研究領域的一個重要的原創性貢獻。2014年，由德林研究組利用單分子實時測序和碘切割依賴的測序技術繪製了大腸桿菌基因組DNA磷硫醯化修飾圖譜，但這種新型DNA修飾的基因組分布規律和修飾頻率尚未知。

研究團隊將碘乙醇對磷硫醯化修飾位點的特異性切割和新一代DNA測序技術結合起來，開發了PT-IC-seq技術，該技術可以用於高通量研究全基因組水平上每個磷硫醯化位點的修飾頻率。PT-IC-seq分析發現，在大腸桿菌B7A和沙門氏菌Serovar Cerro 87中大多數修飾位點都是保持著較低（<5%）的磷硫醯化修飾頻率，並且它們都表現出類似於甲基化修飾的異質性特點。研究人員又引入了微滴式數字PCR技術，開發了可以絕對定量的PT-IC-ddPCR方法，相關分析進一步印證了DNA磷硫醯化修飾具有低頻和異質性特徵的重要發現。類似於甲基化異質性，這種磷硫醯化異質性是否可能使細菌在逆性環境下增加群體生存而賦予種群進化上的優勢，目前還不得而知。

由德林研究組在過去十餘年中持續關注DNA磷硫醯化修飾的生物學研究，分別在Nature Communications （2014）、Journal Biological Chemistry（2016）、 Molecular Microbiology （2015）、Nucleic Acids Research （2010）、Molecular Microbiology （2014）上發表文章，解析了DNA磷硫醯化修飾基因組圖譜、修飾基因的功能和轉綠水平上的調控機制，以及發現DNA磷硫醯化修飾限制系統並闡明了其作用機制。該工作是這種新型DNA骨架修飾生物學研究上的又一重要進展，相關研究為磷硫醯化修飾在全基因組水平的精確定位和定量鑑定提供了重要工具，對揭示修飾的過程和修飾的生理功能具有重要的指導意義。

該研究得到了國家自然科學基金、973計劃和上海市浦江人才計劃等項目的資助。

論文連結：https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1008026

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