Cell:通過數學生物學控制基因表達,靶向攻擊耐藥性癌症

2020-11-25 生物谷

2020年11月25日訊/

生物谷

BIOON/---今年值得感謝的事情之一是，頑固、持續存在的問題似乎對科學家和數學家有著不可抗拒的吸引力。那些會讓我們大多數人感到困惑的事情則是他們的日常研究課題。這也是科學家們在不斷對抗癌症、病毒和其他疾病的過程中取得進展的原因之一。

美國德拉瓦大學電氣與計算機工程系副教授、數學生物學家Abhyudai Singh就是這樣。Singh研究生化過程如何在活細胞內運行。具體來說，他開發的數學模型可以讓我們深入了解細胞網絡中複雜的、有時是隱藏的過程，以及當它們出錯時會發生什麼情況。

他的計算工作是與美國賓夕法尼亞大學生物工程系Arjun Raj教授領導的一個研究團隊合作的重要組成部分。他們最新的研究成果發表在Cell期刊上，論文標題為「Memory Sequencing Reveals Heritable Single-Cell Gene Expression Programs Associated with Distinct Cellular Behaviors」。他們的發現展示了一種潛在的針對耐藥性

黑色素瘤

細胞的新策略，這種策略可能對所有類型的耐藥性癌症都有用。

圖片來自University of Delaware。

Singh說，「癌細胞是異質的，即使在同一個

腫瘤

中也是如此。有些癌細胞具有藥物耐受性（drug tolerance），並能在治療中存活下來。然後它們會復發...如今，我們發現這些藥物耐受性癌細胞所涉及的分子機制，這些機制對治療有影響，並可應用於不同類型的癌症。」

他們的目標是確定在癌細胞中產生藥物耐受性的所有基因，以便希望隨後找出一種方法來破壞它們在這些療法中生存下來的能力。

這些研究人員研究了細胞表達它們的遺傳性狀的方式的波動，並對相關的基因進行「開啟」和「關閉」。這個過程依賴於信使RNA（mRNA）分子，mRNA可將

遺傳

密碼轉化為特定的蛋白。他們發現一個稀有細胞亞群攜帶了一種可以在多代細胞分裂中存活下來的生物「記憶」。Singh的模型顯示了細胞的基因波動速度如何與細胞中的mRNA水平有關。了解這些水平，就可以允許他的模型計算出這些基因「開啟」和「關閉」的速度。

一旦你知道這些基因何時關閉---本質上是「忘記」它們對藥物治療產生的耐藥性---你就可以針對性設計新的治療方法和新的治療計劃，使得在癌細胞仍然對藥物敏感的時刻進行治療。

Singh說，不同的基因有不同的記憶。有的基因在「開啟」了五六代（指的是細胞發生五六代分裂）之後才關閉，有的基因開啟了八代。這反映了一種最終會消失的「短暫

遺傳

能力」。

Singh和他的同事們在這項研究中使用了經典的Luria-Delbrück波動分析，並使用MemorySeq方法來尋找這些

黑色素瘤

細胞中的開啟/關閉基因波動水平。

Singh說，「你可以得到波動水平，但是它是波動一代、兩代還是三代？這來自於很優雅的建模。」

這種建模方法增加了一個強大的時間元素，這就使得當藥物被添加到樣品中或基因測序已完成時，通過破壞細胞系來清除這個時間元素是不可能做到的。

Singh說，「如今你可以設計新的藥物靶點，然後設計新的候選藥物。這是相當有前途的。這是

基礎研究

如何產生長期影響的一個很好的例子。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Sydney M. Shaffer et al. Memory Sequencing Reveals Heritable Single-Cell Gene Expression Programs Associated with Distinct Cellular Behaviors. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.003.

2.Targeting drug-resistant cancers through mathematical biology to control gene expression
https://medicalxpress.com/news/2020-11-drug-resistant-cancers-mathematical-biology-gene.html

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