2018年3月25日/
生物谷BIOON/---目前全球健康面臨的最大威脅之一是由
抗生素耐藥性擴散導致的多重耐藥菌的不斷出現。細菌已對當今使用的大多數藥用化合物產生耐藥性。多重耐藥菌的例子包括屬於健康的微生物組的一部分因而很難根除的
細菌，比如MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌），VRE（耐萬古黴素腸球菌）和產生ESBL（超廣譜β-內醯胺酶）的腸桿菌。
跳躍DNA：耐藥性擴散的一種手段抗生素耐藥性在細菌之間擴散的主要促進因素之一是轉座子，也被稱作跳躍DNA，即能夠自主地在基因組中改變位置的
遺傳因子。當在
細菌之間轉移時，轉座子能夠攜帶
抗生素耐藥性基因。
在一項新的研究中，來自位於德國海德堡市的歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的Orsolya Barabas及其團隊著重關注轉座子及其分子結構。他們首次解析出一種轉座酶-DNA複合物的晶體結構。作為一種轉座子插入機器，這種複合物將轉座子（包括它們攜帶的耐藥性基因）插入到受體菌中。相關研究結果發表在2018年3月22日的Cell期刊上，論文標題為「Transposase-DNA Complex Structures Reveal Mechanisms for Conjugative Transposition of Antibiotic Resistance」。
轉座酶蛋白（藍色/紫色）的不同尋常的形狀迫使轉座子DNA（灰色）解螺旋好開放。這種蛋白隨後侵入轉座子DNA的雙螺旋構象中：注意粉紅色標註的蛋白片段的入侵和紅色標註的DNA片段的異常形狀。圖片來自Anna Rubio-Cosials et al, Cell(2018)。
Barabas團隊發現作為轉座子插入機器的主力，轉座酶具有不同尋常的形狀。這使得它在無活性狀態下結合到轉座子DNA上，從而阻止這種轉座子遭受切割和破壞，直到它能夠將
抗生素耐藥性基因導入到新的宿主基因組中。這種轉座酶的特殊形狀也迫使轉座子DNA解螺旋和開放，從而允許這種轉座子將它攜帶的抗生素耐藥性基因插入到極其多樣化的
細菌基因組中的很多位點上。
限制抗生素耐藥性擴散的策略基於這種晶體結構，Barabas和她的同事們還開發出分子，並提出了阻止轉座子移動的原理論證。她說，「從長遠來看，這可能有助於控制抗生素耐藥性基因的擴散。」他們提供了兩種策略來阻斷抗生素耐藥性基因轉移。
第一種方法是通過用新設計的肽分子阻斷這種轉座酶蛋白的結構，從而阻止它進入它的活化構象。
第二種方法是構建DNA模擬物（DNA-mimic），它結合到這種轉座子內的開放位點上，因而阻斷抗生素耐藥性基因轉移所需的DNA鏈替換。
Barabas說，「鑑於我們相信這些特徵廣泛地存在於這些跳躍DNA元件中，而不存在於相關的細胞系統中，它們可能對轉座子是非常特異性的。通過這種方式，我們能夠僅靶向我們想要靶向的細菌，而不會靶向我們的身體和環境中存在的很多許有益
細菌。」
在體外揭示耐藥性轉移機制與未來應用之間還有很長的路要走。這就是為何Baraba和同事們如今將重點放在更好地理解現實生活中的轉移機制，並測試和進一步制定限制這種轉移的策略。他們正在與國際上的研究團隊合作，在實驗室中和臨床上對這些策略進行研究。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Anna Rubio-Cosials, Eike C. Schulz, Lotte Lambertsen et al. Transposase-DNA Complex Structures Reveal Mechanisms for Conjugative Transposition of Antibiotic Resistance. Cell, 22 March 2018, 173(1):208–220, doi:10.1016/j.cell.2018.02.032