2016年12月31日/
生物谷BIOON/---
抗生素的出現，拯救了無數生命。但是
細菌對於
抗生素產生的耐藥性問題也逐年加重，新藥研發的速度遠跟不上
細菌耐藥出現的速度。
多年來，由於
抗生素的濫用，多種耐藥性基因開始在全球蔓延。一旦大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和其它類似的腸道棲息生物產生耐藥性，那麼對革蘭氏陰性菌有很強殺菌作用的多粘菌素（polymyxin）和具有廣譜抗菌作用的碳青黴烯類
抗生素就是我們僅剩的為數不多的選擇。但是令人諷刺的是，在包括中國在內的一些國家，多粘菌素等抗生素常被用作動物飼料的添加劑，因為它能夠促使動物更快地長肉，結果導致耐藥性細菌甚至超級耐藥
細菌接連出現。
小編盤點了近期提出的細菌耐藥性產生的新機制，以饗讀者。這些新機制表明
細菌耐藥性機制的產生可能遠超我們的想像。
1.PLoS Biol：重磅！抗生素耐藥性產生新方式doi:10.1371/journal.pbio.2000631
在一項新的研究中，來自荷蘭格羅寧根大學和美國加州大學聖地牙哥分校的研究人員發現對抗生素敏感的
細菌當它們的周圍有足夠多的耐藥性細胞表達一種抗生素滅活因子時，也能夠存活下來。相關研究結果於2016年12月27日發表在PLoS Biology期刊上，論文標題為「Collective Resistance in Microbial Communities by Intracellular Antibiotic Deactivation」。
研究人員觀察到已被綠色螢光蛋白（GFP）標記的葡萄球菌表達一種氯黴素耐藥性基因。在它們附近的是黑色的沒有攜帶這種耐藥性基因的肺炎鏈球菌。在一種含有氯黴素的培養基中，發出綠色螢光的葡萄球菌開始生長和發生分裂，然而非耐藥性的黑色的肺炎鏈球菌則不會。在一段時間後，單個黑色的肺炎鏈球菌開始發生分裂，而且它們甚至在生長上超過發出綠色螢光的葡萄球菌。
論文第一作者、格羅寧根大學合成生物學中心微生物學家Robin Sorg解釋道，「這些耐藥性的細胞攝取氯黴素，而且讓它失活。在某個時間點上，培養基中的氯黴素濃度下降到一種臨界水平下，因而非耐藥性的細胞開始生長。」類似的事情也在之前觀察過。「對青黴素產生耐藥性的細胞能夠分泌降解這種抗生素的β-內醯胺酶。但是在我們的研究中，抗生素是在耐藥性的細胞中被滅活的。」
2.Environ Pollut：令人意外！噬菌體攜帶抗生素耐藥性基因doi:10.1016/j.envpol.2016.11.059
根據一項新的研究，來自多種環境的病毒組攜帶著抗生素耐藥性基因。這一結果提示著噬菌體---感染細菌的病毒---可能在轉移讓
細菌產生耐藥性的基因中發揮著作用。相關研究結果將發表在2017年1月那期Environmental Pollution期刊上，論文標題為「Exploring the contribution of bacteriophages to antibiotic resistance」。
來自西班牙赫羅納大學的研究人員掃描了來自未經淨化的汙水、人糞便、豬糞便、淡水環境和海洋環境的病毒組，以便尋找抗生素耐藥性存在的證據。他們發現這樣的基因存在於所有分析的病毒組中，儘管它們的豐度存在差異。
在人類相關的病毒組中，研究人員發現相對較少的耐藥性基因，它們中的大多數與四環素耐藥性相關聯。他們在其他的樣品中觀察到更加豐富的抗生素耐藥性基因。在豬糞便病毒組中發現的絕大多數耐藥性基因是編碼β-內醯胺酶的基因，而未經淨化的汙水、淡水和海洋樣品攜帶許多各種不同的耐藥性基因，包括那些賦予對至少三種不同的抗生素產生多藥耐藥性的基因。
論文通信作者、赫羅納大學加泰隆尼亞水研究所科學家José Balcázar寫道，「我們的研究表明環境是一個巨大的噬菌體庫，它們中的大多數攜帶著抗生素耐藥性基因。」
3.Nature子刊：質粒是抗生素耐藥性的進化促進劑doi:10.1038/s41559-016-0010
在一項新的研究中，來自英國牛津大學等機構的研究人員發現被稱作質粒的小分子DNA是擴散抗生素耐藥性的全球健康重大威脅的元兇之一。
利用一種新的實驗模型，研究人員證實質粒能夠加快新的耐藥性類型進化，從而使得它們在這一過程中發揮的作用比之前所認為的更加重要，其中質粒存在於細胞內，而且已知是轉移抗生素耐藥性基因的
載體。
MacLean教授說，「耐藥性基因在細菌群體中的擴散是通過一種簡單的達爾文選擇促進的：在抗生素治療期間，具有耐藥性基因的細菌要比敏感性的
細菌擁有更高的繁殖率，因此，抗生素的使用導致耐藥性基因擴散。」
「很多最為重要的耐藥性基因是在質粒上發現，其中質粒是小分子的環狀DNA，存在於細菌內。質粒能夠在細菌間移動，而且通常被認為是在
細菌間轉移耐藥性基因的重要『
載體』。」
「我們的論文證實質粒也能夠作為一種進化促進劑，加快新的耐藥性類型進化。這是因為
細菌通常攜帶多個質粒拷貝，從而允許質粒攜帶的耐藥性基因快速地進化出新的功能---就這項研究而言，就是降解抗生素的能力。此外，質粒自動地擴增這些新的功能獲得改善的耐藥性基因的拷貝數量。」
「這些發現證實質粒在抗生素耐藥性和進化出新功能中發揮著一種新的作用，而且它們突出表明質粒對公共衛生帶來的威脅。」
4.Nature：什麼？雞舍和汙水處理廠是抗生素耐藥性基因傳播重災區doi:10.1038/nature17672
抗生素耐藥性
細菌經常與醫院和其他健康治療機構相關聯，但是一項新的研究表明雞舍和汙水處理廠也是抗生素耐藥性的熱點場所。
在這項新的研究中，來自美國、秘魯和厄瓜多的研究人員研究了厄瓜多一個農村村莊和秘魯利馬市郊外一個人口密集的貧民窟中的細菌和它們抵抗抗生素的能力。在這兩個地區，研究人員鑑定出富含交換和分享耐藥性基因的
細菌的熱點場所。這些潛在的耐藥性傳播熱點場所包括這個農村村莊的雞舍和利馬市郊外的一家現代的汙水處理廠。
論文通信作者、美國華盛頓大學聖路易斯醫學院病理學與
免疫學副教授Gautam Dantas博士說，「細菌能夠做我們不能做的事情---與不存在親緣關係的細菌之間直接交換DNA。這意味著對可利用抗生素治療的致病性細菌而言，它們相對容易地快速地對這些抗生素產生耐藥性。如果這些細菌碰巧與攜帶耐藥性基因的其他
細菌接觸，那麼它們只需一步就能夠獲得這些基因。我們估計這些基因轉移事件通常是罕見的，但是它們更可能在我們鑑定出的這些熱點場所中發生。」
5.AEM：噬菌體可擴散抗生素耐藥性doi:10.1128/AEM.00872-15
近日，來自維也納獸醫大學（University of Veterinary Medicine）的研究人員通過對從奧地利超市、街邊市場等處購買的50份雞肉樣本進行分析，發現有將近一半的樣本都被噬菌體汙染了，而且這種噬菌體還有能力將抗生素耐藥性基因從一種細菌轉移到另一種
細菌；相關研究發表於
applied and Environmental Microbiology上，該研究揭示噬菌體或可在環境中，比如食物生產、醫院或診所，來進行抗生素耐藥性的擴散。
研究者Hilbert說道，從肉中隨機分離得到的較大比例的噬菌體可以在不同
細菌間轉移抗生素耐藥性，在所有分離的噬菌體中有四分之一的噬菌體都可以轉移5種抗生素耐藥性中的一種甚至更多種。目前開發抵禦抗生素耐藥性的新型策略迫在眉睫，而研究者卻並不清楚抗生素耐藥性轉移發生的機制及時間，而轉移抗生素耐藥性的噬菌體的出現或可幫助研究者們來理解上述機制。
研究者Hibert總結道，本文中我們發現噬菌體可以在不同環境中將抗生素耐藥性有效轉移到大腸桿菌中，而相關研究結果為揭示抗生素耐藥性產生的機制，以及為開發治療抗生素耐藥性的新型靶向療法也提供了新的研究依據和線索。
6.PNAS：特殊蛋白質或可促進細菌攜帶抗生素耐藥性的質粒doi:10.1073/pnas.1406065111
近日，刊登在國際雜誌PNAS上的一篇研究論文中，來自杜克大學等處的研究人員通過研究揭示了一種驅動質粒中DNA複製使得葡萄球菌對抗生素產生耐藥性的關鍵蛋白質的結構；揭示這種關鍵蛋白的作用機理對於開發新型路徑阻斷質粒在葡萄球菌中攜帶抗生素耐藥性提供了一定希望。
如果質粒不複製的話，那麼葡萄球菌攜帶的這種抗生素耐藥性就會失效。文章中研究人員解析了這種名為RepA的關鍵蛋白的結構，該蛋白質對於質粒進行自身DNA的複製以及產生新的質粒非常重要。RepA可以吸附到質粒DNA序列的起始端，並且開始其複製過程。
自然狀態下蛋白質RepA是成對存在的，當一對RepA和另一對RepA互相碰撞時，兩對RepA就會優先進行互相吸附，從而形成一種複雜的結構，更能促進其吸附到DNA上開始DNA的複製。當RepA形成四分子結構時，質粒就會被鎖住，因為DNA鏈會被鎖定，從而導致出現非功能性的RepA。
研究者Schumacher表示，RepA在質粒世界中到處存在，而且其很少會和其它蛋白質或人類蛋白質具有相似性，這就使得其成為最具吸引力的藥物靶點，研究者希望可以以該蛋白質為基礎開發新型抗生素，來抵禦感染性疾病的發生。
7.PLoS ONE：科學家發現健康兒童的腸道微生物攜帶有抗生素耐藥性基因doi:10.1371/journal.pone.0078822
近日，刊登在國際雜誌PLoS ONE上的一篇研究論文中，來自華盛頓大學醫學院的研究者通過研究表明，健康美國兒童的腸道微生物或許也會攜帶大量的抗生素耐藥性基因，這就有可能使得某些有害微生物在機體中得以肆虐而嚴重影響兒童的身體健康。
研究者Gautam Dantas博士表示，從兒童出生到5歲，兒童攝入的抗生素比其一生中任意一個5年攝入的抗生素都要多；頻繁的抗生素攝入則會加速其機體抗生素耐藥性的產生。文章中研究者對來自22名年齡在6個月嬰兒至19歲孩子的糞便樣品進行分析，其中包括對2500個新型的抗生素基因進行篩查，通過檢測對18種抗生素都耐藥的兒童機體腸道的DNA，研究者鑑別出了新型的抗生素耐藥基因，這些新型的抗生素耐藥基因可以嚴重影響抗生素的功能發揮。
隨後研究者發現，許多抗生素耐藥基因簇在不同微生物種間可以很容易地跳躍，研究者Dantas表示，我們研究的每一個兒童機體中都會存在有一些抗生素耐藥基因，甚至是在出生6個月的嬰兒機體中也會存在，當我們將其同其他兒童機體中的耐藥組進行比較後發現，其抗生素耐藥基因並沒有什麼不同。
這項研究為研究者在單一層面研究抗生素耐藥性提供了一定的理論基礎和思路，目前研究者希望通過對樣品的微生物耐藥組進行深入分析來發現更多的新型抗生素耐藥基因。
8.mBio：揭示細菌抗生素耐藥性擴散發生的分子機制doi:10.1128/mBio.00200-12
由於細菌的突變及適應性，導致抗生素耐藥性的產生，這就迫使很多製藥公司不得不加快開發新型抗菌素的腳步，實際上細菌如何獲得並且擴散耐藥性並不是大部分細菌所形成並擁有的。如今，來自紐約州立大學的微生物學家對被肺炎鏈球菌感染的小鼠進行相關的細菌繁殖和耐藥性產生的相關研究，研究者發現，細菌耐藥性的產生源於不同
細菌的生物被膜中轉移性DNA的產生，相關研究成果刊登於國際雜誌mBio上。
研究者發現，抗生素耐藥性的遺傳交換在動物鼻腔中的發生率是血液中發生率的1000萬倍，這種
遺傳交換的高效性為臨床檢驗提供了一定的指示作用，而且為揭示抗生素耐藥性的產生和擴散提供了一定基礎。肺炎鏈球菌是鼻咽中的主要繁殖細菌，其偶爾使個體患病，但是通常情況下，當
細菌數量達到一定程度才會導致兒童和老年人因為呼吸道感染或者侵入性感染而引發患者的死亡和發病。
這項研究揭示了研究者在
細菌見遺傳物質轉移轉變上的研究，研究者表示，感染小鼠DNA遺傳信息的自然轉換早在1928年就被Frederick Griffith已經發現了，遺傳轉化可以幫助研究者鑑別DNA為
遺傳物質，而且也幫助確定DNA的結構。
研究者Hakansson說，我們發現，鼻腔中的細菌可以產生生物被膜用以抵禦抗生素的作用，另外，我們也知道有些細菌群落必須死亡來形成新的生物被膜，因此死亡的細菌可以幫助產生新的生物被膜並且為後代細菌提供DNA來使用，這就使得細菌的抗生素耐藥性得以傳播以及使得
細菌適應抗生素作用的環境。
9.PLoS ONE：不含抗生素的豬體內持續存在抗生素耐藥性細菌doi: 10.1371/journal.pone.0044662
來自美國北卡羅來納州立大學的研究人員發現在不用抗生素培養的豬和常規性培養的豬中都存在完全相同的抗生素耐藥性大腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)。這一發現可能表明不論豬肉生產商是否使用抗生素，這些抗生素耐藥性病原能夠在環境中長期存活和茁壯成長。
北卡羅來納州立大學人群健康和病理學助理教授Siddhartha Thakur博士之前發現，抗生素耐藥性大腸彎曲桿菌在不用抗生素培養的豬和常規性培養的豬中都存在。Thakur想知道在這兩組豬中都存在的這種病原體在
遺傳上是否都是一樣的，以便觀察是否使用抗生素能夠對它的基因組成帶來影響。
在經過幾年的研究，Thakur和博士生Macarena Quintana-Hayashi收集了上千份來自豬和它們周圍環境的樣品，然後進行對200種代表性的大腸彎曲桿菌菌株進行基因分析以便觀察這些菌株是否是相似的。他們發現在兩種豬生產系統中，這些大腸彎曲桿菌都是完全一樣的。鑑於不同的豬群體從未相互接觸，因此研究人員作出結論，環境必須在抗生素耐藥性大腸彎曲桿菌的持續存活中發揮著更大的作用。
10.Nat Commun：400萬歲的超級細菌，在地球最深處...doi:10.1038/ncomms13803
據發表在《Nature Communications》上的一項研究，科學家們在世界最深的洞穴之一發現了一種名為類芽孢桿菌（Paenibacillus）的古細菌，這種細菌似乎能抵抗現代醫學中最強的抗生素。
這種細菌藏匿了超過400萬年，這表明，「超級細菌」可以在沒有人類和現代醫學影響的情況下自身進化出特定種類的抗生素耐藥能力，這很有可能是曝露於地下環境中天然形成的。
科學家們在新墨西哥州深達305米的Lechuguilla洞穴中發現了該細菌，這處洞穴非常原始，有相當高的科學價值，只有科研人員才可以進入。
美國Akron大學和加拿大McMaster大學的科學家通過洞穴樣本確定了類芽孢桿菌抑制抗生素的5種特殊通路，目標是幫助我們弄清楚如何在未來戰勝抗生素耐藥性。
測試表明，這些細菌對18種不同的抗生素都具有耐藥性，包括達託黴素（daptomycin）——被人們譽為「最終方案」的抗生素，也拿它沒辦法。
類芽孢桿菌使用的主要防禦機制是在個體中產生突變，然後傳給下一代，這與土壤中的類似種類細菌利用的耐藥方式相同。
現階段，這種細菌並不會使人類生病，但是如果它進化為病原體（無論是否有人類幹涉都可能發生），該團隊希望我們能夠在它對人類產生威脅之前戰勝它。
11.Lancet Infect Dis：環境在抗生素耐藥性問題全球蔓延中的作用doi:10.1016/S1473-3099(12)70317-1
近年來抗生素耐藥性已被確認為重大的醫療問題，然而Lancet Infectious Diseases雜誌上一項最新研究證實自然環境在
細菌產生抗生素耐藥性中起到了關鍵作用。
由12名科學家研究得出的結論是，在醫院和自然環境中存在的致病
細菌（如大腸桿菌）對抗生素產生耐藥性是潛在的全球性威脅，是迫在眉睫的威脅公眾健康問題，應緊急處理。
據調查，現在有足夠的證據支持這一假設，最重要的新興的公共健康威脅之一是耐藥致病細菌大規模的傳播，並且沒有有效的抗生素來治療
細菌誘發的嚴重疾病。
教授Davey Jones指出：如果我們手指受到一根刺刺傷，它變成化膿性或牙齒感染，可以服用抗生素來治療它，我們通常認為服用抗生素是理所當然的。
在未來，抗生素是不可能有效的，敗血症可能會蔓延到身體的其他部位。Bangor大學Prysor Williams博士解釋說：最根本的問題是，我們目前使用的抗生素會長期存在於環境，治療人類或動物後排出體外，造成汙染來源。
一旦進入環境，病原體能接觸到這些抗生素，使得自身能夠抵抗這些抗生素。這些突變發生後，然後蔓延到環境中其他相關的病原體。
研究者認為，全球範圍內，我們需要尋找策略以避免這種潛在的公共衛生災難。在尋找新的抗生素的同時，需要開發那些在環境中不會保留很久的抗生素。（生物谷 Bioon.com）
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