生物谷報導:美國國家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)研究人員最近在小鼠和人類實驗中發現一組特定在腫瘤相關血管中高度表達的基因。這些基因及其編碼的蛋白,是選擇性切斷腫瘤血供而不傷及健康組織血管的潛在藥物靶標,克服了靶向血管生長的現代抗癌策略的一個主要問題。詳細研究過程刊登於6月Cancer Cell雜誌。
血管生長過程又名血管新生(angiogenesis),肌體中普遍存在,對器官的生長和修復非常重要。在許多疾病包括大部分癌症中,這種被精細調節的過程失衡,正常血的管生長改道向患病組織輸送營養和氧氣。以癌症為例,血管新生使癌細胞逃逸、遷移到肌體其它部位。研究人員試圖通過鑑別刺激血管的分子、發展阻斷這些分子作用的藥物來抑制疾病相關的血管新生。然而,阻斷血管新生需要腫瘤和正常細胞之間的平衡,許多相關分子對正常的血管生長(如月經、懷孕或組織修復時)也非常關鍵,以這些分子為靶標的藥物在健康組織也會引發副作用。
Brad St. Croix博士與其同事選擇小鼠肝臟來源的血管內皮細胞,因為肝臟再生時可被誘導出新的血管。通過對比再生肝臟細胞和肝癌細胞的基因表達圖譜,研究人員發現13種基因在疾病相關血管新生過程種過量表達,其中一種名為CD276的基因,編碼的蛋白定位於細胞表面。
為了確定這些在小鼠研究中取得的發現在人類癌症中也成立,研究人員檢測CD276在癌症患者來源的內皮細胞中的表達情況,結果在結腸癌、肺癌、乳腺癌、食道癌和膀胱癌的腫瘤相關血管細胞中發現CD276過量表達,而且這些蛋白在腫瘤細胞本身也過量表達,說明合適的抑制分子能夠實現一箭雙鵰的效果——攻克腫瘤細胞自身和餵養腫瘤細胞的血管。
St. Croix說,鑑於CD275在多種人類腫瘤血管中過量表達,CD276可能是新一代選擇性作用於疾病相關血管的藥物的靶標。
原始出處:
Cancer Cell, Vol 11, 539-554, 12 June 2007
Article
Genes that Distinguish Physiological and Pathological AngiogenesisSteven Seaman,1 Janine Stevens,1 Mi Young Yang,1 Daniel Logsdon,2 Cari Graff-Cherry,2 and Brad St. Croix1,
1 Tumor Angiogenesis Section, Mouse Cancer Genetics Program, National Cancer Institute at Frederick, Frederick, MD 21702, USA
2 Basic Research Program, SAIC, National Cancer Institute at Frederick, Frederick, MD 21702, USA
Corresponding author
Brad St. Croix
stcroix@ncifcrf.gov
Summary
To unravel the normal vasculature transcriptome and determine how it is altered by neighboring malignant cells, we compared gene expression patterns of endothelial cells derived from the blood vessels of eight normal resting tissues, five tumors, and regenerating liver. Organ-specific endothelial genes were readily identified, including 27 from brain. We also identified 25 transcripts overexpressed in tumor versus normal endothelium, including 13 that were not found in the angiogenic endothelium of regenerating liver. Most of the shared angiogenesis genes have expected roles in cell-cycle control, but those specific for tumor endothelium were primarily cell surface molecules of uncertain function. These studies reveal striking differences between physiological and pathological angiogenesis potentially important for the development of tumor-specific, vascular-targeted therapies.
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