Cancer Discovery:癌細胞改造環境從而更容易抵達附近血管

在最近發表於《Cancer Discovery》期刊的新研究中，麻省理工學院（MIT）研究人員揭示了癌細胞在離開原發腫瘤位置時最初採取的步驟。這種擴散並稱為轉移（metastasis），負責90%的癌症死亡。

在小鼠研究中，研究人員發現，攜帶被稱為MenaINV（侵潤性）的特定版本Mena蛋白質的癌細胞，能夠改造它們的環境使其更容易遷移到血管中並擴散到整個身體。他們還表明，高水平的這種蛋白質與乳腺癌患者中的轉移和早期死亡相關。

找到方法來阻斷這種蛋白質可能有助於防止轉移，論文資深作者、MIT生物學教授、科赫綜合癌症研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）成員Frank Gertler說道。

"我認為這將是非常有前途的，因為我們知道，當我們基因刪除MenaINV，腫瘤會變成非轉移性的"Gertler說道。

科赫研究所博士後Madeleine Oudin是論文的第一作者

為了轉移，癌細胞必須首先成為活動性的，然後爬過周圍組織抵達血管。在新的研究中，MIT研究團隊發現，癌細胞會跟隨纖連蛋白的足跡。纖連蛋白是"細胞外基質"的一部分，為周圍細胞提供支持。纖連蛋白在腫瘤邊緣和附近血管位置的濃度特別高。

"腫瘤環境中的癌細胞不斷面對纖連蛋白濃度的差異，他們需要能夠從低濃度移動到高濃度以抵達血管"Oudin說道。

MenaINV是正常Mena蛋白質的一種替代形式，在該過程中扮演關鍵角色。MenaINV包含一個正常版本中沒有的節段，這使其更強烈地結合到受體alpha-5整合素。alpha-5整合素存在於腫瘤細胞和附近支持細胞的表面，並識別纖連蛋白。

當MenaINV附著到這種受體，它會促進纖連蛋白結合到相同的受體。纖連蛋白通常是一種纏結蛋白質，但當它結合到細胞表面，則會伸展成為長束。這會刺激膠原組織（另一種細胞外基質蛋白）成為僵硬纖維，從腫瘤邊緣輻射出來。

這種在更惡性腫瘤中通常可見的模式，基本上為腫瘤細胞移動到血管鋪平了道路。

"如果是捲曲、盤繞的膠原蛋白，那麼會是好的結果。但是，如果被重新排列成這些直的長纖維，則會為細胞遷移提供高速公路"Oudin說道。

在小鼠研究中，攜帶侵潤形式Mena的細胞能夠更好地識別和爬向更高濃度的纖連蛋白，沿著膠原蛋白通路移動，而沒有MenaINV的細胞則沒有向更高濃度移動。

研究人員還查看了乳腺癌患者的數據，發現高水平的MenaINV和纖連蛋白與轉移和早期死亡相關。然而，正常版本的Mena和早期死亡之間沒有聯繫。

Gertler的實驗室之前開發出能夠檢測正常和侵潤形式Mena的抗體，現在正在開發用於測試患者活檢樣本。這些測試可以幫助醫生確定患者腫瘤是否可能會擴散，甚至可能指導對患者的治療。此外，科學家們也許能夠開發出抑制MenaINV的藥物，這可能有助於治療癌症或防止其轉移。

研究人員們現在希望研究MenaINV如何可能促進其他類型的癌症。初步研究表明，它在肺癌和結腸癌中扮演著類似於乳腺癌中的角色。他們也將研究如何調節兩種形式的Mena蛋白質，以及細胞外基質中的其他蛋白質如何可能促使癌細胞遷移。（生物谷Bioon.com）

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DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1183 

Tumor cell-driven extracellular matrix remodeling enables haptotaxis during metastatic progression

Fibronectin (FN) is a major component of the tumor microenvironment， but its role in promoting metastasis is incompletely understood. Here we show that FN gradients elicit directional movement of breast cancer cells， in vitro and in vivo. Haptotaxis on FN gradients requires direct interaction between α5β1 integrin and Mena， an actin regulator， and involves increases in focal complex signaling and tumor-cell-mediated extracellular matrix (ECM) remodeling. Compared to Mena， higher levels of the pro-metastatic MenaINV isoform associate with α5， which enables 3D haptotaxis of tumor cells towards the high FN concentrations typically present in perivascular space and in the periphery of breast tumor tissue. MenaINV and FN levels were correlated in two breast cancer cohorts， and high levels of MenaINV were significantly associated with increased tumor recurrence as well as decreased patient survival. Our results identify a novel tumor-cell-intrinsic mechanism that promotes metastasis through ECM remodeling and ECM guided directional migration.