HLAI類基因影響腫瘤免疫治療

2020-12-06 科學網

HLAI類基因影響腫瘤免疫治療

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/11/11 14:44:17

美國斯隆·凱特琳紀念癌症中心Timothy A. Chan和德國馬克斯·普朗克進化生物學研究所Tobias L. Lenz等研究人員，合作發現HLA I類基因型的進化差異影響腫瘤免疫治療的療效。這一研究成果11月7日在線發表在國際學術期刊《自然—醫學》上。

研究人員通過量化每個患者基因型中I型人類白細胞抗原（HLA-1）等位基因之間的理化序列差異，揭示了接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的癌症患者種系HLA-1進化差異（HED）。HED是ICI治療後生存的重要決定因素。即使在HLA-1雜合的患者中，前四分之一HED的患者對ICI的反應也比低HED的患者更好。此外，HED強烈影響腫瘤、病毒和自身免疫肽的多樣性以及腫瘤內T細胞受體的克隆性。與腫瘤突變負擔相似，HED是主要組織相容性複合物-肽複合物多樣性的基本指標，它決定了ICI的療效。這些數據將不同的HLA等位基因優勢對免疫療法的功效相關聯，並揭示了ICI反應如何依賴於HLA介導的免疫效率。

據介紹，高度多態性的I型人類白細胞抗原（HLA-1）基因的功能多樣性，是傳染病和癌症免疫治療成功的基礎。差異等位基因優勢假設表明，具有更高差異性序列的兩個HLA-1等位基因的基因型能夠產生更多種免疫肽。然而，HLA-1等位基因之間序列差異（HLA-1進化的一種定量方法）對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療癌症的功效影響仍然未知。

附：英文原文

Title: Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy

Author: Diego Chowell, Chirag Krishna, Federica Pierini, Vladimir Makarov, Naiyer A. Rizvi, Fengshen Kuo, Luc G. T. Morris, Nadeem Riaz, Tobias L. Lenz, Timothy A. Chan

Issue&Volume: 2019-11-07

Abstract: Functional diversity of the highly polymorphic human leukocyte antigen class I (HLA-I) genes underlies successful immunologic control of both infectious disease and cancer. The divergent allele advantage hypothesis dictates that an HLA-I genotype with two alleles with sequences that are more divergent enables presentation of more diverse immunopeptidomes13. However, the effect of sequence divergence between HLA-I allelesa quantifiable measure of HLA-I evolutionon the efficacy of immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment for cancer remains unknown. In the present study the germline HLA-I evolutionary divergence (HED) of patients with cancer treated with ICIs was determined by quantifying the physiochemical sequence divergence between HLA-I alleles of each patients genotype. HED was a strong determinant of survival after treatment with ICIs. Even among patients fully heterozygous at HLA-I, patients with an HED in the upper quartile respond better to ICIs than patients with a low HED. Furthermore, HED strongly impacts the diversity of tumor, viral and self-immunopeptidomes and intratumoral T cell receptor clonality. Similar to tumor mutation burden, HED is a fundamental metric of diversity at the major histocompatibility complexpeptide complex, which dictates ICI efficacy. The data link divergent HLA allele advantage to immunotherapy efficacy and unveil how ICI response relies on the evolved efficiency of HLA-mediated immunity. The degree of sequence divergence between patient MHC class I alleles influences the response to immune checkpoint blockade therapy independently of tumor mutational burden.

DOI: 10.1038/s41591-019-0639-4

Source:https://www.nature.com/articles/s41591-019-0639-4

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