原創 金文婷 馬玉燕 SIFIC感染官微
作者：金文婷 馬玉燕
審閱：胡必傑 潘珏
一、病史簡介
男性，50歲，四川人，定居在上海，2019-11-27入中山醫院感染病科
主訴：咳嗽、咳痰2月餘
現病史：
患者2019年9月因鄰居裝修吸入大量塵土後出現流涕、咽痛，伴咳嗽、咳白痰，無發熱咯血。起初未在意，11月起咳嗽加重，故2019-11-05就診外院，查WBC 9.48*10^9/L，N 6.97*10^9/L，CRP 52.43mg/L，自身抗體陰性，胸部CT：右肺下葉內基底段結節伴空洞形成；先後予頭孢唑肟+帕珠沙星、哌拉西林/他唑巴坦+莫西沙星抗感染，咳嗽略好轉，但開始出現痰中帶血。11-11複查 WBC 13.89*10^9/L ，CRP 0.89mg/L，11-12複查胸部CT：右肺下葉病灶較前增大，空洞較前增大，建議上級醫院就診。
11-15 至我院胸外科門診，查CEA等腫瘤標誌物陰性，G試驗、隱球菌莢膜抗原陰性，T-SPOT A/B 1/21，建議左下肺病灶穿刺或支氣管鏡下活檢明確病灶性質。
11-18 至我感染病科門診，查WBC 13.61X10^9/L，N 10.1X10^9/L，Eos% 2.4%，ESR 57mm/H，CRP 125.5mg/L；胸部CT：右肺下葉病灶和空洞較前進一步增大；痰塗片找細菌、真菌、抗酸桿菌（-），痰細菌、真菌培養（-），為明確病灶性質收住入院。
病程中患者飲食、睡眠尚可，體重變化不明顯。
既往史：高血壓病史2月餘，服用坎地沙坦8mg+比索洛爾1# qd控制血壓；發現血糖升高1月，隨機血糖最高20mmol/l，口服伏格列波糖0.2mg tid、二甲雙胍0.25g tid、諾和銳30 早晚20u控制血糖，血糖控制欠佳。
二、入院檢查（ 2019-11-27入院）
【體格檢查】
T：36.9℃ P：72次/分 R：20次/分 BP：124/84mmHg
神清，精神可，全身皮膚無黃染，全身淺表淋巴結無腫大，雙肺呼吸音清，未及囉音。
【實驗室檢查】
血常規：WBC 7.16X10^9/L, N 59.8%, Eos % 11.0%,Hb 126g/L, PLT 166X10^9/L;
炎症標誌物：hs-CRP 5.5 mg/L，PCT 0.05ng/mL，ESR 63mm/H，鐵蛋白 1709 ng/mL；
糖代謝：糖化血紅蛋白 11.5%; 隨機血糖 6.8mmol/L;
生化：白蛋白 40g/L, ALT/AST 42/20 U/L, Scr 78μmol/L，LDH 290U/L;
免疫球蛋白全套：補體C3 1.42 g/L,餘基本正常；
心功能：BNP 729pg/L, TnT 0.021 ng/ml；
自身抗體：抗核抗體 1:320,餘陰性。
細胞免疫：正常；
【輔助檢查】
心超：1.左室內徑正常上限，左室壁增厚伴左室整體收縮活動減弱，EF 40%；2.左房增大伴輕度二尖瓣反流。
三、臨床分析
病史特點：患者中年男性，有糖尿病史，病程2個月，主要表現為咳嗽咳痰，無發熱、盜汗等全身毒性症狀，血沉升高，白細胞、CRP無持續升高，胸部CT示右下肺空洞性病灶，常規抗感染治療（��-內醯胺類抗生素+氟喹諾酮類）無效，病灶及空洞反逐漸增大，並出現痰中帶血。病因及病原體方面考慮如下：
肺膿腫：本例胸部CT示右下肺空洞病灶，11-18胸部CT似見液平，需要考慮肺膿腫。引起肺膿腫的常見病原體為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌或厭氧菌，通常急性或亞急性病程，全身毒性症狀明顯，咳較多膿痰，伴血白細胞和中性粒、以及CRP等炎症標誌物明顯升高，該患者呈亞急性發展過程，無膿痰，全身毒性症狀不明顯，血白分不高，常規抗感染治療效果不佳，故細菌性肺膿腫可能性小。
肺真菌感染：麴黴、毛黴等可引起慢性進展的空洞性病灶，通常為大量吸入黴菌孢子所致。該患者有糖尿病基礎、血糖控制不佳，病前有明顯的塵土吸入史，有咯血，毒性症狀不明顯，右下肺空洞病灶，需考慮真菌感染可能。可行痰真菌培養、經支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢行組織病理、真菌塗片+培養等檢查以明確診斷。
肺諾卡菌感染：多見於免疫功能受損和糖尿病患者，通常亞急性起病，部分可有高熱、炎症標誌物明顯升高，可合併皮膚軟組織、中樞神經系統等感染。病理表現為化膿性或肉芽腫性病灶，可行痰或肺活檢標本進行塗片及培養、宏基因二代測序（mNGS）等檢查。
肺結核：慢性病程的右下肺空洞病灶，需要考慮肺結核，但患者T-SPOT、痰找抗酸桿菌陰性，目前證據不足，可行肺活檢病理和微生物檢查以明確或排除診斷。
肺癌：患者中老年男性，有咳嗽咳痰，後出現痰中帶血，全身毒性症狀不明顯，右下肺空洞病灶，需考慮腫瘤性病變可能，但患者病灶增長速度較快，不符合腫瘤特性。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2019-11-27 胸部CT：右下肺病灶較11-18片縮小；
11-29 支氣管鏡：各葉段支氣管腔通暢，於右下肺後基底段行支氣管衝洗，同時外周超聲結合透視下活檢鉗抵右肺下葉後基底段病灶處行TBLB及刷檢。術後予以哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h抗感染；
11-30 BALF、肺組織: 塗片找細菌、真菌、抗酸桿菌陰性；初步病理：肉芽腫性病變，伴大片壞死；
11-31 BALF mNGS結果：檢出小孢根黴核酸序列2條；
12-03 氣管鏡TBLB塗片：見少量菌絲樣物，真菌感染不除外。肺組織mNGS：檢出小孢根黴序列65條。
12-03 微生物實驗室報告：11-28送檢痰及肺組織28℃、35℃ SDA平板均見白色、絨毛狀菌絲向四周蔓延生長，酚棉蘭染色鏡下見粗大菌絲，無分隔，包囊梗頂端球形孢子囊。MALDI-TOF鑑定：小孢根黴複合群；
12-03 予以泊沙康唑混懸液 200mg(5ml) qid po，停用哌拉西林/他唑巴坦。
12-05 複查hs-CRP 2.9mg/L，ESR 44mm/H，出院繼續泊沙康唑治療。
出院後隨訪
2019-12-06 肺組織病理：肉芽腫性病變，伴大片壞死，PAS、六胺銀染色陽性，結合形態，符合毛黴感染。
出院後遵醫囑服用泊沙康唑，咳嗽咳痰好轉，無咯血。2020-01-02 複查WBC 5.12X109/L，N 60.5%，Eos% 3.7%，ESR 32mm/H，hs-CRP 8.3mg/L，PCT 0.05ng/mL，BNP 1757pg/ml，胸部CT：右側胸腔積液，右下肺病灶似較2019-11-27片縮小，未見明顯空洞。予以胸腔引流，胸水常規：WBC 1083/mm3，L 87%，胸水微生物檢測均陰性；考慮胸腔積液與心功能不全有關，01-06未見引流液流出，予拔除胸腔置管，考慮心功能不全引起可能大，繼續泊沙康唑抗真菌、改善心功能、控制血糖等治療。
2020-2-26 門診複查，咳嗽咳痰好轉，查WBC 8.18*10^9/L，Eos 3.3%，ESR 36mm/h，CRP 18.4mg/L，複查胸部CT：右側胸腔積液較前減少，右下肺病灶似較2020-01-02片吸收，未見明顯空洞。
2020-06-01 隨訪，無明顯咳嗽咳痰，4月初已自行停用泊沙康唑。複查WBC 8.97*10^9/L，Eos 1.2%，ESR 16mm/h，CRP 2.1mg/L，胸部CT右下肺病灶明顯吸收，右側胸腔積液吸收。
五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：
肺毛黴病（小孢根黴）
2型糖尿病
心功能不全
診斷依據：
患者中老年男性，有糖尿病史，主要表現為咳嗽咳痰，血白細胞和中性粒無明顯升高，胸部CT示右下肺空洞病灶，常規抗感染（��-內醯胺類抗生素+氟喹諾酮類）治療無效，病灶逐漸增大並出現痰中帶血。入院後咳痰和肺組織真菌培養，均為小孢根黴；BALF、肺組織mNGS均檢測到小孢根黴序列；肺組織病理示肉芽腫性病變，伴大片壞死，PAS、六胺銀染色陽性，結合形態，符合毛黴感染；予以泊沙康唑治療後肺內病灶逐漸縮小，故考慮該診斷成立。
另外，患者糖化血紅蛋白11.5%，隨機血糖20mmol/L明顯升高，故2型糖尿病診斷明確。患者心超提示EF 40%，有活動後胸悶氣促，反覆胸腔積液，考慮心功能不全診斷明確。
六、經驗與體會
小孢根黴(Rhizopus microsporus) 是一種絲狀真菌，屬於接合菌綱-毛黴目-毛黴科-根黴屬，是廣義的「毛黴」之一。根黴屬在33-40℃時生長良好，48℃時不生長，主要有匍匐菌絲向四周蔓延生長，菌落開始為白色，老熟後灰褐色至黑色，絨毛狀。鏡下見菌絲無隔膜、有分枝和假根，營養菌絲體上產生匍匐枝，匍匐枝的節間形成特有的假根，從假根處向上叢生直立、不分枝的孢囊梗，頂端膨大形成圓形的孢子囊，囊內產生孢囊孢子。孢子囊內囊軸明顯，球形或近球形，囊軸基部與梗相連處有囊託。根黴的孢子可以在固體培養基內保存，能長期保持生活力。
毛黴病是第二常見侵襲性絲狀真菌病，僅次於麴黴病。引起毛黴病的常見病原體，包括毛黴屬、根黴屬、橫梗黴屬 (原名 犁頭黴菌屬)，常見危險因素為血液系統惡性腫瘤、糖尿病、移植、使用糖皮質激素或免疫抑制劑。常見的臨床類型有鼻眶-腦型(27-39%),肺型(20-30%),皮膚型(19-26%),播散型(3-15%)和胃腸型（7-8.5%）。
肺毛黴病通常是一種迅速進展的感染，發生於細支氣管及肺泡吸入孢子，可導致肺炎伴梗死和壞死，感染可蔓延至相鄰結構(如縱隔和心臟)或血行播散至其他器官，多數患者存在發熱伴咯血(有時可為大咯血)，胸部影像通常無特異性，可表現為實變、磨玻璃滲出、結節、腫塊、空洞、縱膈淋巴結腫大、暈輪徵等，部分患者可合併胸腔積液；實驗室檢查通常白細胞不高，Eos可升高(無明確免疫抑制者升高更明顯)，CRP升高不明顯，ESR升高為主。近年來部分肺毛黴感染患者毒性症狀不明顯，進展緩慢，呈慢性低毒性過程，原因不明，推測與不同種毛黴感染有關。該患者有糖尿病、血糖控制不佳，發病前有可疑鐵鏽塵土吸入，胸部影像表現為結節伴空洞，空洞逐漸增大伴液平，符合肺毛黴病的影像學，且該患者血沉明顯升高，入院時有Eos升高，符合毛黴病的特點。患者11-27胸部CT較外院11-18片有所縮小，期間未進行抗感染治療，可能與引起感染的病原體毒力不強、血糖控制和自身免疫功能改善等因素有關。
肺毛黴病的診斷仍具挑戰性，由於臨床表現和影像學特點無特異性，以及缺乏有效的血清標誌物，因此，最終診斷的關鍵是微生物學或組織病理學證據。有研究顯示組織標本的組織病理學檢查具有最高的診斷率，其次是臨床標本的直接鏡檢或培養。因此，積極的組織活檢對早期診斷非常重要。
毛黴病藥物治療方面，兩性黴素B(脂質製劑)是初始治療的首選藥物，泊沙康唑或艾沙康唑可用作對兩性黴素B有反應的患者的降階梯治療，也可用作對兩性黴素B無反應或不能耐受的患者的補救性治療。因考慮兩性黴素B毒副作用較大，起效慢，需長期住院，患者心功能不全，文獻顯示泊沙康唑補救治療肺毛黴病中效果可，故該患者初始治療即選擇泊沙康唑，肺內病灶逐漸吸收，治療有效。
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上海中山醫院感染病科
高級專家、普通和專病門診時間
高級專家門診(東院區：斜土路1609號)
胡必傑教授：周一下午、周三上午、周四上午
潘珏主任醫師：周二下午、周四下午、周五上午
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周一、周三、周五下午
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