原創 王萌冉、金文婷等 SIFIC感染官微
作者：王萌冉、金文婷、馬玉燕
審閱：胡必傑、潘 珏
一、病史簡介
男性，49歲，江蘇人，2018-11-06入中山醫院感染病科
主訴：咳嗽咳痰1年，胸痛7月餘
現病史：
2017年11月患者無明顯誘因下咳嗽咳痰，痰黃不易咳出，無發熱、盜汗、胸痛、氣喘、咯血等不適，患者未予重視，未行診治。
2018年3月自覺右側前上胸部疼痛，範圍約手掌大小，呈發作性脹痛，吸氣相加重，每次持續數分鐘，休息後自行好轉，每周發作1-2次，無其他不適，仍未重視，也未做心電圖。後胸痛呈漸進性加重，持續時間延長，最長持續半小時。
2018-08-06就診於當地醫院，查胸部CT：右肺上葉支氣管狹窄不通，右肺上葉阻塞性炎症及不張，縱隔淋巴結腫大，予抗感染治療3天（具體藥物不詳）後胸痛無好轉；08-10複診查：CRP 10.63mg/L，ESR 120mm/H，肺炎支原體抗體IgM(+)；複查胸部CT：右肺上葉多發片狀實變影，病灶較前無明顯吸收。
2018-08-14當地行超聲引導下肺穿刺活檢，病理報告：肺間質纖維組織增生並水腫變性，少量淋巴細胞浸潤，肺泡腔內組織細胞反應，肺泡上皮增生，表面間皮細胞增生；予左氧氟沙星、阿奇黴素等抗感染治療，09-21複查胸部CT：右肺上葉多發浸潤實變影，部分較前吸收，部分較前新出現，右肺上葉後段支氣管擴張，縱隔及右肺門多發淋巴結顯示。
2018-10-08隨訪：CRP 0.64mg/L，ESR 42mm/H，行支氣管鏡檢查：右肺上葉開口管腔狹窄，黏膜充血水腫，餘管腔通暢；活檢病理示：支氣管黏膜固有膜內大量淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，符合炎症表現；肺功能提示通氣功能輕度限制性減退伴氣道阻塞，彌散功能受損，氣道阻力增高；後繼續予以左氧氟沙星抗感染治療。治療後仍有間斷咳黃膿痰，胸痛較前稍有緩解，但仍有發作，並出現右上肢抬舉時胸部牽拉痛，為明確診斷和進一步治療收入我科。
病程中患者體溫正常，精神尚可，食慾睡眠可，二便無異常，體重無明顯波動。
既往史：2015年曾有肺炎史，予抗感染治療1月後好轉，後複查胸部CT提示支氣管擴張，未予治療；吸菸史3年，每天10-20支，已戒菸5年；工作環境中有六氟化硫、變壓器油接觸史。否認生食史，否認黴變環境、禽類和野生動物接觸史。
二、入院檢查（2018-11-06)
【體格檢查】
T 37.5℃， P 96bpm， R 20次/分， BP130/78mmHg；
雙肺呼吸音粗，未及明顯乾濕囉音。心尖部未及雜音。腹平軟，無壓痛反跳痛。雙下肢無明顯水腫。
【實驗室檢查】
血常規：Hb 115g/L；WBC 4.30X10^9/L；NE 39.9%；Eos 9.0%；
炎症標誌物：hs-CRP 32.9mg/L；ESR 85mm/H；PCT 0.04ng/mL；
尿常規及糞常規+OB：均陰性；
肝腎功能、出凝血：未見明顯異常；
腫瘤標誌物：CEA 6.5ng/mL；CYFRA21-1 3.5ng/mL；；
心肌酶譜：未見明顯異常；
自身抗體：ANA （-），ANCA （-），抗GBM抗體（-）；抗CCP 34.8U/mL；
免疫球蛋白全套：IgE 6177 IU/mL，C3、C4均正常；
細胞免疫檢查：正常；
痰細菌、真菌培養：陰性；血培養：陰性；
肺炎支原體抗體（-）；呼吸道病原體九聯檢：均（-）；
血隱球菌莢膜抗原：（-）；G試驗：1-3-β-D葡聚糖 ：陰性；
T-SPOT：A／B：0/0；
血氣分析（不吸氧）：PaO2 79mmHg；
【輔助檢查】
11-06 心電圖：正常心電圖；
11-06 超聲心動圖：靜息狀態下未見明顯異常；
11-06 胸部CT：右肺上葉局部實變伴輕度不張，右肺門及縱隔淋巴結腫大，兩肺局部支氣管擴張伴周圍炎症；
三、臨床分析
病史特點：患者中年男性，既往有肺炎後支氣管擴張病史，主要表現為反覆黃膿痰及胸痛；炎症標誌物升高，胸部CT提示右肺上葉局部實變伴輕度不張，數月後隨訪示右肺上葉病灶變化不明顯，肺門及縱隔淋巴結稍腫大；外院予以左氧氟沙星、阿奇黴素等藥物抗感染治療效果不佳。本次入院後查血嗜酸性粒細胞輕度升高，炎症標誌物及IgE明顯升高，血培養及痰細菌、真菌培養均陰性；抗CCP抗體陽性，腫瘤標誌物見CEA、CYFRA21-1輕度升高，T-SPOT陰性。需考慮以下疾病可能：
肺癌伴阻塞性肺炎：患者中年男性，有吸菸史，胸部CT顯示右上肺實變伴部分不張，肺門及縱隔淋巴結腫大，支氣管鏡檢查也發現右肺上葉支氣管開口管腔狹窄和黏膜充血水腫，結合腫瘤標誌物見CEA、CYFRA21-1輕度升高，需要考慮中央型肺癌伴阻塞性肺炎，但支氣管鏡檢查及肺穿刺活檢均未見明確腫瘤證據，必要時可再次支氣管鏡活檢以明確。
慢性肺膿腫/壞死性肺炎：常由於口腔內細菌吸入肺部導致的化膿性炎症，多為混合感染，肺組織壞死後液化常可形成空洞，若急性肺膿腫治療不佳，可逐漸轉變為慢性肺膿腫即壞死性肺炎。該患者慢性病程，反覆有黃膿痰咳出，多次查炎症標誌物明顯升高，胸部CT表現為右肺上葉大片實變影，縱膈床見部分區有低密度灶，使用左氧氟沙星治療部分有效；但該患者非急性起病，病程較長，發熱等毒性症狀不明顯，胸部CT未見明顯壞死空洞形成，單純細菌性感染的可能性較小。
肺麴黴病：患者有支氣管擴張病史，胸部CT提示病灶位於右肺上葉通氣良好部位，呈阻塞性肺炎表現，有反覆黃膿痰咳出，常規抗感染治療病灶無明顯吸收，血嗜酸性粒細胞及免疫球蛋白E明顯升高，需考慮混合性肺麴黴病（變應性支氣管肺麴黴病合併慢性壞死性肺麴黴病）可能，可進一步完善麴黴三聯檢，必要時可再次行支氣管鏡檢查或CT引導下肺穿刺，灌洗液送檢NGS檢查以明確。
非感染性疾病：患者工作環境中有六氟化硫、變壓器油接觸史，需考慮是否存在長期吸入導致脂質體肺炎、機化性肺炎等可能；此外，患者入院後抗CCP抗體陽性，需考慮患者是否合併存在結締組織疾病進而累及肺部可能；但是，患者病程中無明顯發熱，胸部CT以大片實變以及肺門及縱隔淋巴結腫大為表現，既往外院肺穿刺及支氣管鏡檢查活檢結果均未見明確相關依據，且病灶僅累及右肺上葉，故可能性較小。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2018-11-08 支氣管鏡檢查+右肺上葉前段活檢(TBLB)，鏡下見氣管及左右支氣管管腔通暢，黏膜光滑，未見新生物；
2018-11-08 考慮合併細菌感染不除外，予以美羅培南1g q8h抗感染治療；
2018-11-09 初步病理回報：肺泡組織內見大量炎性細胞及灶性壞死；
2018-11-09 麴黴三聯檢：GM試驗<=0.25ug/L；煙麴黴IgG抗體≥500AU/mL；煙麴黴IgM抗體<=31.25AU/mL；
2018-11-12 特異性IgE檢查結果：煙麴黴特異性IgE 19KIU/L（4級，非常高）；
2018-11-13 支氣管灌洗液送檢mNGS結果：檢出少量黃麴黴核酸序列。
2018-11-14 考慮變應性支氣管肺麴黴菌病(ABPA)合併慢性肺麴黴菌病可能，予以甲強龍40mg qd治療，聯合伏立康唑200mg q12h抗麴黴治療；
2018-11-18 咳出大量暗紅色粘膿性痰（如圖所示）；
2018-11-19 隨訪IgE 4941 IU/mL，hsCRP 0.4mg/L，ESR 22mm/H；較前明顯下降；
2018-11-20 複查胸部CT：右肺上葉炎症較前明顯吸收。
2018-11-21 右上肺組織（2018-11-08氣管鏡採樣）病理最終結果回報：肺泡組織內見大量炎性細胞及灶性壞死；特殊染色未查見真菌菌絲及孢子，抗酸染色陰性，結核PCR(-)。
2018-11-21 予停用美羅培南，改口服伏立康唑0.2g q12h+美卓樂28mg qd出院，囑門診定期隨訪。
出院後隨訪
2018-12-19 隨訪EOS：0.02*10^9，CRP：2.4mg/L，ESR：29mm/H，IgE：2062 IU/mL；隨訪胸部CT見右肺上葉病灶較前明顯吸收；因肝功能異常：ALT/AST：116/28 U/L，停用伏立康唑；激素逐漸規律減量。
2018-03-13 隨訪EOS：0.02*10^9，CRP：0.3mg/L，ESR：22mm/H，IgE：512 IU/mL，較前明顯下降；胸部CT：右上肺病灶較前片（2018-12-19）有所吸收好轉。
2019-07-08 隨訪EOS：0.01*10^9，CRP：1.2mg/L，ESR：32mm/H，IgE：288 IU/mL；隨訪胸部CT：右肺上葉支擴伴感染，較3-13片基本相仿，左肺上葉舌段及右肺中下葉局部輕度支擴。予以停用美卓樂。
胸部CT
五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：
變應性支氣管肺麴黴病（ABPA）
診斷依據：
患者中年男性，主要表現為反覆黃膿痰伴胸痛，炎症標誌物升高，胸部CT提示右肺上葉局部實變伴輕度不張，抗感染治療效果不佳；血嗜酸性粒細胞升高，IgE則明顯升高，麴黴三聯檢提示煙麴黴IgG明顯升高，特異性IgE檢查示煙麴黴特異性IgE 4級，灌洗液NGS檢查提示檢出麴黴序列；糖皮質激素+短期伏立康唑（因為肝損停用）治療後，肺內病灶明顯吸收，而呈現較多的擴張支氣管和纖維條索病灶，血IgE也基本恢復正常，故診斷成立。
六、經驗與體會
麴黴廣泛存在於自然界，最常見的致病菌為煙麴黴及黑麴黴，其它如黃麴黴、土麴黴等也可導致人類感染。肺麴黴病主要包括慢性肺麴黴病（chronic pulmonary aspergillosis, CPA）、變應性支氣管肺麴黴菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）以及侵襲性肺麴黴病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）。慢性肺麴黴病又可分為麴黴結節、單發麴黴球、慢性空洞性肺麴黴病、慢性纖維化性肺麴黴病，以及慢性壞死性肺麴黴病。肺麴黴病與患者的免疫狀態以及麴黴的毒力有關。不同類型多單獨存在，但同一患者也可同時存在兩種及以上類型。
ABPA的臨床特徵包括反覆發作的喘息、慢性咳嗽咳痰等，咳出帶分支的黏液痰栓通常具有診斷價值，少數患者可以出現咯血；肺部的哮鳴音通常不明顯，部分患者也可表現為無症狀的阻塞性肺炎表現。實驗室檢查異常通常包括血嗜酸性粒細胞升高、血清總IgE升高；麴黴特異性IgE和IgG抗體的免疫測定（麴黴三聯檢）具有較好的判斷價值。對於咳出的痰液塗片常可見較多嗜酸性粒細胞，痰培養可發現麴黴生長。中央型支氣管擴張是ABPA患者的常見特徵，主要累及肺上葉及中葉，常可見痰液嵌塞導致的「牙膏樣陰影」或支氣管壁增厚導致的「指套徵」，也可繼發阻塞性肺炎以及肺不張。本例患者肺部影像學表現不典型，考慮患者既往黃膿痰明顯，有支氣管擴張基礎，可能存在合併的細菌感染，因此在入院後我們使用了美羅培南進行治療，後續結合患者煙麴黴特異性IgE明顯升高，使用糖皮質激素治療後咳出較多粘稠痰液，複查胸部CT提示病灶明顯吸收，故支持ABPA的診斷。
ABPA患者的治療旨在控制急性炎症的發作和減少進行性肺損傷。全身性糖皮質激素和抗麴黴藥物的作用，因疾病活動度不同而異。抗麴黴治療可能有助於減少發作次數，降低糖皮質激素的劑量。根據2016年IDSA的麴黴病治療指南推薦，急性或復發性ABPA的患者可以聯合應用糖皮質激素和伊曲康唑。由於在部分患者中，伏立康唑的耐受性更好且吸收良好，故也可選擇伏立康唑來替代伊曲康唑。
參考文獻：
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[3] Denning DW, Cadranel J, Beigelman-AubryC, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelinesfor diagnosis and management. Eur Respir J 2016; 47:45.
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