2016年5月8日/生物谷BIOON/--在過去幾十年，健康醫療界已觀察到一個有趣的現象：與免疫系統相關的疾病---1型糖尿病、過敏症和其他自身免疫疾病等等---在繁榮的現代經濟體中比較普遍，而在發展中世界並不那麼明顯。一種解釋這種奇特的健康現象的流行理論是「衛生假說（hygiene hypothesis）」。這一理論基於一個前提：在生命早期接觸病原體實際上有利於人免疫系統的訓練和發育，而令人諷刺地，「西方化的」國家中的良好衛生條件破壞了我們的自然免疫力（natural immunity, 也譯作先天免疫性）。
美國布羅德研究所醫學教授Ramnik Xavier實驗室博士後研究員Aleksandar Kostic說，「如果從地理上眺望一下世界，對自身免疫疾病和過敏症發病率比較高的地方（主要是西方世界---美國和歐洲等）和對腹瀉病和細菌感染發生率比較高的地方分別繪圖，然後將它們重疊在一起，就會觀察到重疊的地方很少。這提示著接觸細菌和其他微生物可能在免疫系統中發揮著關鍵性作用，而且我們可能能夠通過研究人微生物組來理解這種作用是什麼。」
在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所、芬蘭赫爾辛基大學和阿爾託大學、諾華生物醫學研究所和世界其他機構的研究人員（作為DIABIMMUNE研究團體的一部分）研究了來自三個不同國家的嬰兒腸道微生物組，發現支持這種衛生假說的證據，而且指出細菌菌種之間的相互作用可能至少部分上能夠解釋在西方社會發現的免疫疾病增加。相關研究結果發表在2016年5月5日那期Cell期刊上，論文標題為「Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans」。論文通信作者為Ramnik Xavier。論文共同第一作者是Tommi Vatanen、Aleksandar Kostic和Eva d』Hennezel。
「活生生的實驗室」
芬蘭與俄羅斯卡累利阿共和國的邊界分隔開兩個顯著不同的經濟體：「西方化的」芬蘭與更加傳統的以農業為主的俄羅斯卡累利阿共和國的國民生產總值相差7倍。位於芬蘭海灣的愛沙尼亞自從前蘇聯解體二十年來經濟快速增長，生活水平增加。
DIABIMMUNE研究團體觀察到這三個國家在遺傳、氣候和人口組成上較為一致，但是經濟結構和生活水平存在較大的差別。幾年來，這個團體每月在這三個國家收集嬰兒糞便樣品，進行實驗室測試以便鑑定和定量檢測組成這些嬰兒腸道微生物組的細菌。此外，這個團體也針對母乳餵養、飲食、過敏症、感染和家族史等話題開展問卷調查。他們評價了從200多名年齡從1個月到3歲的嬰兒收集到的所有數據，以便觀察疾病發生率與腸道微生物組之間是否可能存在關聯。
通過描述這些糞便樣品中的微生物組，研究人員發現芬蘭、愛沙尼亞和俄羅斯卡累利阿共和國嬰兒的腸道微生物組存在顯著差別：芬蘭和愛沙尼亞嬰兒的腸道微生物組以擬桿菌（Bacteroides）為主，而俄羅斯卡累利阿共和國嬰兒在生命早期含有更多的雙歧桿菌，而且在三年時間內，他們的腸道微生物組整體上發生較大的變化。
Vatanen說，「我們只能猜測細菌群體上的這種差異為何存在；我們需要證實這種細菌群體差異可能產生什麼影響。」為了做到這一點，研究人員對他們發現的細菌菌種的基因進行比較和對比。
Vatanen說，「這導致我們發現脂多糖。」
對脂多糖的認識
脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是嵌入在某些細菌類型的外膜中的大分子，而且已知在動物體內觸發免疫反應。事實上，眾所周知，LPS能夠觸發免疫系統，比如在實驗室實驗中，來自大腸桿菌的LPS經常被用來激活免疫細胞。但是，經證實，並不是所有的LPS都是一樣的。
當研究人員研究俄羅斯卡累利阿共和國嬰兒腸道微生物組中的LPS時，他們觀察到一種熟悉的模式：大腸桿菌LPS打頭陣，很可能是執行它的常規作用：觸發免疫反應。然而，當研究人員研究芬蘭和愛沙尼亞嬰兒腸道微生物組中的LPS時，他們發現來自擬桿菌的LPS稱雄。更重要的是，他們發現在擬桿菌中發現的特定LPS並不能激活免疫系統，而且甚至抑制來自大腸桿菌和其他細菌的免疫激活性LPS（即激活免疫系統的LPS）。
Vatanen解釋道，「我們認為生活在這三個國家嬰兒腸道中的大腸桿菌可能是在生命早期負責訓練宿主免疫系統的細菌之一。但是，我們發現如果將擬桿菌和大腸桿菌混合在一起，這實際上能夠抑制大腸桿菌的免疫激活性質。我們猜測這可能對免疫系統發育產生影響。」
Kostic補充道，「在芬蘭和愛沙尼亞嬰兒體內，擬桿菌佔主導地位，因而它們的腸道微生物組在免疫學上是非常不活躍的。我們認為在以後，這讓他們更容易遭受強烈的炎症刺激。」
研究人員猜測在俄羅斯卡累利阿共和國嬰兒中觀察到的大腸桿菌（在人腸道中發現的一種常見的細菌，不要與已知導致食物中毒的毒性更大的菌株混淆在一起）LPS免疫激活反映了在人類進化過程中人類與微生物菌群之間形成的一種關係。相反，擬桿菌的大量存在和優勢地位是一種近期出現的現象，一定程度上與改善的衛生條件和生活水平相關聯。
Xavier說，針對LPS的發現有助於解釋經濟差異帶來的生活方式不同可能導致免疫相關疾病上升，正如衛生假說所提示的那樣。
Xavier說，「我們的研究突出表明腸道微生物組在免疫訓練中發揮著重要作用，而且當免疫訓練出問題時，個人很容易患上自身免疫疾病。」他注意到，通過強調關於健康的免疫系統發育與接觸病原體---不論是通過皮膚接觸到不乾淨的表面，還是由於鄰近寵物或農場動物通過空氣吸入---之間的關係的重要原則，這些發現可能進一步反映人類如何與他們的環境相互作用。
研究人員說，他們接下來想要研究擬桿菌如何和為何在這些西方化的國家嬰兒腸道中佔據主導地位。他們也計劃將他們的研究擴大到其他的地理區域，並且希望揭示有助解釋腸道微生物組與免疫相關疾病之間關聯性的其他機制。（生物谷 Bioon.com）
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Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans
doi:10.1016/j.cell.2016.04.007
Tommi Vatanen22, Aleksandar D. Kostic22, Eva d』Hennezel22, Heli Siljander, Eric A. Franzosa, Moran Yassour, Raivo Kolde, Hera Vlamakis, Timothy D. Arthur, Anu-Maaria Hämäläinen, Aleksandr Peet, Vallo Tillmann, Raivo Uibo, Sergei Mokurov, Natalya Dorshakova, Jorma Ilonen, Suvi M. Virtanen, Susanne J. Szabo, Jeffrey A. Porter, Harri Lähdesmäki, Curtis Huttenhower, Dirk Gevers23, Thomas W. Cullen23, Mikael Knip23 on behalf of the DIABIMMUNE Study Group, Ramnik J. Xavier
According to the hygiene hypothesis, the increasing incidence of autoimmune diseases in western countries may be explained by changes in early microbial exposure, leading to altered immune maturation. We followed gut microbiome development from birth until age three in 222 infants in Northern Europe, where early-onset autoimmune diseases are common in Finland and Estonia but are less prevalent in Russia. We found that Bacteroides species are lowly abundant in Russians but dominate in Finnish and Estonian infants. Therefore, their lipopolysaccharide (LPS) exposures arose primarily from Bacteroides rather than from Escherichia coli, which is a potent innate immune activator. We show that Bacteroides LPS is structurally distinct from E. coli LPS and inhibits innate immune signaling and endotoxin tolerance; furthermore, unlike LPS from E. coli, B. dorei LPS does not decrease incidence of autoimmune diabetes in non-obese diabetic mice. Early colonization by immunologically silencing microbiota may thus preclude aspects of immune education.