中國科大首次解析人類與非人靈長類恆河猴視網膜衰老分子圖譜

中國科大首次解析人類與非人靈長類恆河猴視網膜衰老分子圖譜

近日，中國科學技術大學薛天課題組、北京師範大學吳倩課題組和中國科學院生物物理研究所王曉群課題組合作發表了「A single-cell transcriptome atlas of the aging human and macaque retina」論文。該工作通過對不同年齡段人類及非人靈長類恆河猴視網膜進行單細胞轉錄組測序，解析了人類與恆河猴視網膜在細胞水平和分子水平的異同，並建立了人類及恆河猴視網膜衰老的分子圖譜，發現了人視網膜在衰老過程中細胞組成改變及關鍵分子特徵。該研究為治療和幹預年齡性相關視網膜疾病提供了重要的研究基礎。文章於2020年8月25日在線發表於《National Science Review》。

視覺是人和動物最重要的感知覺，至少有80%的外界信息經由視覺系統接收、處理和感知。光線作用於視網膜中的感光細胞，這些細胞將光信號轉換為電信號，經過多級神經元傳遞，最後視覺信號通過視神經傳輸到大腦中，使得人和動物能夠感知外界物體的大小、明暗、顏色、動靜，對機體生存至關重要。然而，隨著年齡增長，視網膜功能會逐漸發生退化，同時各種年齡相關性視網膜疾病風險也相應增加。因此，了解視網膜衰老進程中細胞組成及其內在基因調控網絡變化對治療和預防年齡性相關視網膜疾病有著不可忽視的推動作用。在人類及非人靈長類視網膜中存在一個特化的區域，稱為黃斑區，主要負責明視覺以及色覺。很多衰老相關的眼疾都具有黃斑區特異性。由於小鼠等低等模式動物視網膜缺乏黃斑區，故而研究人類及非人靈長類動物視網膜衰老的分子機制，對治療年齡相關性視網膜病變十分重要。

在該項研究中，薛天團隊、吳倩團隊和王曉群團隊總共收集了119,520個不同年齡段的人和恆河猴視網膜單細胞轉錄組數據。首先，通過比較人和恆河猴視網膜細胞組成和區域性分子差異，研究人員發現原來界內認為同質化的視杆細胞可以分為兩類MYO9A陽性和陰性細胞，該兩種細胞在人和恆河猴中組成比例有很大差異。其他的細胞類型在人和恆河猴視網膜中展示出十分保守的基因表達模式和細胞比例。隨後，研究人員對黃斑區和外周區視網膜進行了對比。研究結果發現穆勒膠質細胞（Müller glia）與視椎細胞（Cone）在黃斑區和外周區存在明顯的基因表達差異，水平細胞（Horizontal cell）細胞存在細胞組成差異。

為了研究人類和恆河猴視網膜衰老過程中分子演變進程，研究人員通過衰老資料庫對視網膜黃斑區和外周區的數據進行擬合，計算出兩個區域的衰老曲線。結果顯示黃斑區衰老程度高於外周區，這與外周區穆勒膠質細胞高表達具有神經保護作用功能的基因相吻合。此外研究發現視杆細胞在衰老過程中損傷明顯，特別是MYO9A基因陰性的視杆細胞在衰老過程中更容易減少數量。有趣的是，研究人員還發現黃斑區特異富集的基因在衰老過程中表達量會顯著下降，而外周區富集基因卻無明顯下降現象。最後，研究人員根據兩個物種的視網膜基因表達譜，構建了共55種視網膜疾病易感基因的表達圖譜，發現了這些基因表達的區域和細胞類型特異性。然而，某些疾病基因的表達模式在兩個物種間並不保守，暗示了用人類視網膜單細胞圖譜來研究人類視網膜疾病的重要性。

該研究在國際上首次報導了人類以及非人靈長類視網膜衰老的單細胞轉錄組圖譜，不僅系統解析了人視網膜中多種細胞類型在衰老進程中分子特徵，而且揭示視網膜衰老呈區域性和細胞亞型特異性演變。該研究為延緩視網膜衰老提供潛在幹預靶標，為有效預防和治療年齡相關性視網膜疾病提供全新思路。

圖. 人和恆河猴視網膜衰老演變的單細胞轉錄組圖譜研究

中國科學技術大學薛天教授，北京師範大學吳倩教授，中國科學院生物物理研究所王曉群研究員，中國科學技術大學章梅特任副研究員為本文的共同通訊作者，中國科學技術大學博士生易文洋，中國科學院生物物理所博士生盧玉峰、北京師範大學博士後鍾穗娟，以及中國科學技術大學章梅特任副研究員為本文共同第一作者。該研究受到中國科學院戰略性先導科技專項、科技部國家重點研發計劃和國自然重大項目支持。

論文連結：https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa179

（生命科學與醫學部、合肥微尺度物質科學國家研究中心、科研部）