視黃醇X受體α(retinoid Xreceptor alpha，RXRα)是核受體超家族成員之一，屬於配體依賴性的轉錄因子。RXRα在體內具有多種生物學功能，參與調節細胞的生長，分化，凋亡，代謝及多種生理病理學過程。RXRα的表達，定位或功能異常與人體的許多腫瘤及其他疾病相關，而RXRα的小分子配體能夠通過調控RXRα的功能治療疾病。因此，RXRα是藥物開發的一個重要靶點。胞質分裂是細胞周期的最後完成階段，是有絲分裂時染色體分離後子細胞的物理分離過程。胞質分裂異常可以導致細胞的基因組不穩定而引起細胞死亡或發生癌變。胞質分裂時子細胞之間形成細胞間橋 (intercellulαr bridge)結構，有研究表明，許多參與調控或執行分裂功能的蛋白定位在該結構上發揮功能，以完成胞質分裂過程，但具體的分裂及其調控機制尚不清楚。多種腫瘤細胞中RXRα在有絲分裂期被過度磷酸化，因此推測磷酸化的RXRα是通過本實驗室新發現的途徑起作用以促進腫瘤細胞增殖。因此，我們建立了細胞分子藥物體外篩選模型，篩選結合RXRα並抑制其與PLK1相互作用。
類視黃醇X受體α（RXRα）是轉錄因子的核受體，控制各種生理和病理途徑，包括細胞生長，增殖，分化和凋亡。在有絲分裂開始時，RXRα在其N端A/B結構域被細胞周期蛋白依賴性激酶1（Cdk1）磷酸化，觸發其轉移至中心體，之後通過獨特的機制磷酸化的RXRα（p-RXRα）通過其N端A/B結構域與polo樣相互作用激酶1（PLK1）相互作用。該互作促進PLK1激活，中心體成熟和有絲分裂進展。p-RXRα的水平在癌細胞系，動物致癌過程中和臨床腫瘤組織中異常升高。RXRα配體XS060特異性抑制p-RXRα/PLK1相互作用但不抑制RXRα異二聚化，以腫瘤特異性方式促進有絲分裂停滯和破壞。這些發現揭示了有絲分裂期間RXRα在中心體的轉錄非依賴性作用，並將p-RXRα鑑定為腫瘤特異性易感性，並可成為開發具有改善的治療指數的有絲分裂藥物。
張曉坤博士，教授，博士生導師，廈門大學藥學院院長。1982年畢業於廈門大學生物學系，1989年獲美國佛蒙特州大學生物化學博士學位, 自1989年起在美國加州聖地牙哥桑福德-伯納姆醫學研究所（Sanford-Burnham Institute for Medical Research）從事核激素受體的基礎研究和藥物開發應用工作，歷任博士後、助理教授、副教授，2006年起任教授。張曉坤教授是核激素受體RXR同源二聚體及異源二聚體作用機制的發現者，根據其發現的新型分子作用機制，張曉坤教授及其團隊在1999年成功開發了世界上第一個針對核受體RXR靶點的抗癌專利藥Targretin®。Targretin®被《自然藥物開發》及藥物界同行認為是從1993～2001年9年間國際上22個被美國FDA批准的最有創新突破的靶點藥物之一。近年來張曉坤教授及團隊率先在國際上報導了核激素受體的非基因型作用機制及針對該機制的靶點藥物開發新模式，並發現了多個針對該模式的具有開發潛力的藥物先導小分子化合物及小肽，為尋找高效低毒的靶向核激素受體的藥物及制定個性化治療策略探索了一條新的途徑。https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1w3k02t0ad5600m0nn370g40fb597707&site=xueshu_sehttps://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(20)30888-1#%20https://pharm.xmu.edu.cn/2016/0311/c6888a146163/page.htmLong-press QR code to transfer me a reward
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