發現細胞套亡通過p53信號對抗上皮細胞基因組不穩定性新機制

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　　有絲分裂（mitosis）是動物細胞的基本分裂形式，該過程受到嚴格調控，以保證產生正常子代細胞，進而維持細胞的更新換代和人體的生長發育。當有絲分裂發生異常時，通常會激活細胞紡錘體組裝檢查點(spindle assemble checkpoint, SAC)【1】，延緩有絲分裂以修復異常。然而，一些細胞會「逃過」該監視過程分裂產生非整倍體子代細胞（aneuploidy），導致基因組失穩，促進細胞轉化和腫瘤進展。及時發現並清除這些異常細胞對於維持細胞基因組穩定和組織穩態至關重要。

　　近日，軍事科學院軍事醫學研究院孫強研究員團隊、解放軍總醫院王小寧教授和首都醫科大學黃紅豔教授合作在Cell Death & Differentiation上發表了題為p53-dependent Elimination of Aneuploid Mitotic Offspring by Entosis的文章【2】。首次報導了一種全新的細胞有絲分裂監測（mitotic surveillance）機制——細胞套亡（Entosis），該機制通過激活p53信號通路選擇性的促進非整倍體子代細胞鑽入相鄰細胞形成cell-in-cell結構，進而被清除以維持上皮細胞基因組穩定性。

　　

　　研究人員利用細胞動態成像技術在人未轉化上皮細胞MCF-10A中觀察到，部分細胞有絲分裂過程中會出現短暫的分裂阻滯，隨後逃逸阻滯成功分裂，同時其產生的子代細胞會鑽入相鄰細胞中，形成cell-in-cell結構，進而死亡。

　　

　　圖a展示了細胞分裂後發生entosis（Entotic Division）和細胞正常分裂(Normal Divsion)兩種過程。黃色箭頭指示內化細胞，藍色箭頭指示正常貼壁細胞，黑色箭頭指示外部細胞。圖b展示了形成CIC結構的內部細胞逐步死亡的過程。黃色箭頭指示內部細胞。

　　進一步研究顯示：有絲分裂阻滯導致的M期延長一方面上調細胞內的RhoA活性，另一方面導致DNA損傷的累積，激活下遊的p53信號通路，通過上調小G蛋白RND3促進RhoA活性在細胞內的極化分布，推動細胞內化形成cell-in-cell結構。進一步利用動態顯微成像（time lapse microscopy）結合螢光原位雜交（FISH）技術對內化細胞染色體數目分析顯示，內化細胞為非整倍體的子代細胞，抑制cell-in-cell結構形成介導的細胞套亡（Entosis）導致非整倍體細胞的顯著累積。

　　

　　細胞套亡（entosis）介導p53依賴的有絲分裂監視機制工作模型

　　本研究首次闡述了細胞套亡（Entosis）的生理功能，發現了細胞周期調控之外的異常細胞清除新機制，同時揭示了p53基因在細胞水平維持上皮穩態和抑制腫瘤發生的新通路；一方面豐富了現有的有絲分裂監控機制（mitotic surveillance）的內涵；另一方面拓展了細胞套亡（Entosis）作為一種細胞死亡機制參與重要生物學過程的外延；是細胞分裂和細胞死亡領域的又一概念性突破。

　　該研究是軍事醫學研究院孫強研究員及其合作團隊今年在cell-in-cell領域研究的又一重要進展。該團隊今年5月在Front Cell Dev Biol雜誌報導了首個負性調控entotic cell-in-cell結構形成粘附蛋白家族分子——PCDH7【3】；8月份在Cell Reports雜誌報導了調控entotic cell-in-cell結構形成的第三個核心元件——著力環（詳見BioArt報導：孫強/馬驪/黃紅豔團隊合作發現驅動Entotic cell-in-cell結構形成的第三個關鍵結構元件-著力環）【4】；10月份在Signal Transduct Target Ther雜誌報導迄今為止國際上首個多中心、樣本量最大的cell-in-cell分型分析研究，發現腫瘤細胞內化免疫細胞形成的異質性cell-in-cell結構是人胰腺導管癌不良預後相關的獨立預測因素，尤其是對年輕的女性病人預測效力最強，遠強於傳統的組織學分級和TNM分期（詳見BioArt報導：黃紅豔/孫強/王小寧/崔培林團隊發現異質性cell-in-cell結構作為一種新型功能病理指標預測胰腺導管腺癌的不良預後）【5】。以上研究成果推動了cell-in-cell研究在生物學功能、形成機制以及輔助腫瘤的臨床診療等方面進展。

　　該論文第一作者為軍事科學院軍事醫學研究院與華南理工大學聯合培養碩士研究生梁劍青（目前為復旦大學在讀博士生）、軍事科學院軍事醫學研究院助理研究員牛祖彪、首都醫科大學北京世紀壇醫院博士研究生張波和軍事科學院軍事醫學研究院碩士研究生於曉晨。軍事科學院軍事醫學研究院孫強研究員、解放軍總醫院王小寧教授、首都醫科大學北京世紀壇醫院黃紅豔教授為該論文的共同通訊作者。

　　https://www.nature.com/articles/s41418-020-00645-3

　　製版人：嘉

　　參考文獻

　　1. Musacchio, A., The Molecular Biology of Spindle Assembly Checkpoint Signaling Dynamics.Curr Biol25, R1002-18 (2015)

　　2. Liang, J., et al., p53-dependent elimination of aneuploid mitotic offspring by entosis.Cell Death Differ(2020)

　　3. Wang, C., et al., PCDH7 Inhibits the Formation of Homotypic Cell-in-Cell Structure.Front Cell Dev Biol8, 1-12 (2020)

　　4. Wang, M., et al., Mechanical Ring Interfaces between Adherens Junction and Contractile Actomyosin to Coordinate Entotic Cell-in-Cell Formation.Cell Rep32, 108071 (2020)

　　5. Huang, H., et al., Identification and validation of heterotypic cell-in-cell structure as an adverse prognostic predictor for young patients of resectable pancreatic ductal adenocarcinoma.Signal Transduct Target Ther5, 246-248 (2020)

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