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中國作為肝癌大國，肝癌的發病人數和死亡人數都將近佔全世界的一半，最為普遍的原發性肝癌是肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。而B型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）的感染是我國HCC發病的主要誘因之一，但其影響HCC進程的具體機制尚不十分明確。
p53蛋白自1979年被發現以來作為非常重要的抑癌基因被廣泛研究，惡性腫瘤中TP53基因的突變也是導致p53信號通路失活的常見原因。然而最新的研究表明，很多HCC患者沒有發生TP53基因突變，但其p53蛋白卻無法發揮抑癌功能，提示HCC發生發展過程中存在非突變性的p53失活機制。目前對於HCC中HBV的感染是否參與p53的非突變性失活有待深入研究。
2020年12月10日，復旦大學基礎醫學院衛健委糖複合物重點實驗室的阮元元教授研究團隊在Gut上在線發表了題為「Reticulon 3-mediated Chk2/p53 activation suppresses hepatocellular carcinogenesis and is blocked by hepatitis B virus」的研究論文，對HBV通過調控p53信號通路的活化影響HCC腫瘤生長的機制進行了詳細解析。
該研究團隊首次發現內質網蛋白Reticulon家族中Reticulon 3（RTN3）在正常肝組織中表達最高，而在HCC中的表達顯著降低，其中RTN3 O-GlcNAc的糖基化修飾增加參與了其蛋白表達下調。進一步分析發現RTN3的低表達提示HCC患者的不良預後，但其預後預測價值依賴於HBV感染以及TP53基因突變的狀態。
為了闡明RTN3在HCC發生發展中的作用和機制，作者在HBV陰性且TP53野生型的HCC細胞中進行了RTN3的敲低和過表達研究，結果表明RTN3在體外和體內均可以顯著抑制HCC細胞的生長。接下來研究人員在多個HCC資料庫的基因富集分析結果中發現RTN3的高表達與p53信號通路的活化呈正相關，並進一步在HCC細胞中證實RTN3可以通過誘導p53 Ser392位的磷酸化促進p53的細胞核定位以及下遊靶基因的轉錄表達。經過蛋白激酶晶片的篩選和後續Duo-link PLA等一系列技術的應用，該團隊發現RTN3可與蛋白激酶Chk2相互作用，並以內質網鈣離子流依賴的方式激活Chk2；而作為生理性激酶，活化的Chk2直接發揮誘導p53 Ser392位磷酸化的作用。
最後作者對HBV陽性HCC患者中RTN3預後價值顯著降低的原因進行了探索。研究發現HBV編碼的S蛋白（HBsAg）可與Chk2競爭性結合RTN3，從而阻斷RTN3介導的Chk2/p53信號通路的活化並抑制其抗HCC功能的發揮。
綜上所述，此項研究揭示了HBV通過相互作用蛋白RTN3誘導p53信號通路非突變性失活從而促進HCC發生發展的關鍵機制，並可為HCC患者的p53靶向性治療提供新的參考依據。
據悉，復旦大學基礎醫學院衛健委糖複合物重點實驗室的阮元元教授為本文的通訊作者，宋淑淑博士為第一作者。該論文也是阮元元教授課題組近年來繼構架蛋白RACK1的O-GlcNAc糖基化修飾後（Journal of Hepatology, Duan, et.al., 2018）在腫瘤糖生物學領域的又一項重要研究。
http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321386
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