JMC:二氮雜萘酮衍生物作為HBV抑制劑

2020-11-28 騰訊網

HBV衣殼組裝是HBV生命周期中的重要步驟，通過幹擾病毒衣殼組裝可以阻斷其核心蛋白的聚集，能夠有效抑制HBV DNA的合成。因此，它被認為是一個具有吸引力的靶點，在過去的十年中，已經報導了幾種衣殼組裝調節劑(或效應劑)的化學類型（如下圖所示）。

前期研究發現噠嗪酮衍生物4r具有較好的抗HBV活性（IC50=0.087±0.002 μM）和較低的細胞毒性（CC50 = 90.6 ± 2.06 μM）。

近日，中科院上海藥物所研究員們以化合物4r為先導物，以HBV衣殼組裝為靶點發展了一些更具潛力化合物，他們具有合適的抗病毒活性和改良的藥代動力學性質。

化合物4r具有較差的藥代動力學性質，基於4r代謝途徑的構效關係研究發現了一種二氮雜萘酮衍生物19f具有適當的抗HBV效能(體外IC50=0.014±0.004 mol/l)，證實其具有較高的口服生物利用度和肝臟暴露。利用AAV-HBV/小鼠模型，在為期4周的治療中，每天兩次給藥150 mg/kg，給藥19f導致HBV DNA病毒載量減少2.67 log。

相關研究發表於藥物化學頂尖期刊JMC上，題為：Discovery of Phthalazinone Derivatives as Novel Hepatitis B Virus Capsid Inhibitors。

https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00346

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