神經系統與免疫系統之間的相互作用對於機體穩態的維持以及疾病的發生發展十分重要，越來越多的研究表明神經系統可通過細胞間接觸以及可溶性因子的釋放調節免疫反應。但是，鮮有報導闡述免疫系統對神經系統尤其是感覺神經的調節。皮膚傷口癒合是一個高度有序的過程，涉及局部炎症及多種生長因子和細胞因子的釋放；同時，在癒合過程的後期常可出現瘙癢症狀。瘙癢一般是由其相關的感覺神經元興奮引起。當引起瘙癢的小分子與感覺神經元上的受體結合時，神經元上的癢覺相關離子通道如TRPV1會被打開，引起陽離子尤其是鈣離子內流，造成該神經元興奮，從而使其在背根神經節及三叉神經節等換元處分泌一種瘙癢特異的神經遞質NPPB，將瘙癢信號換元後傳至大腦。然而，儘管已知能引起瘙癢的因素有很多，但傷口癒合過程中免疫反應介導的瘙癢的主要因素和潛在機制仍然並不清楚。
2020年7月15日，美國國立衛生研究院牙及顱頜面研究所陳萬軍(NIH, NIDCR, Wanjun Chen) 實驗室在Immunity在線發表題為The cytokine TGF-β induces interleukin-31 expression from dermal dendritic cells to activate sensory neurons and stimulate wound itching的最新論文。該研究表明，傷口癒合過程中局部的免疫調節細胞因子TGF-β增高可促進真皮層內的2型樹突狀細胞（cDC2）分泌白介素-31（IL-31），使得具有IL-31受體的瘙癢相關神經元敏感並興奮，從而造成傷口癒合過程中產生局部瘙癢。
該研究通過錄像觀察小鼠皮膚傷口癒合模型，發現小鼠傷口癒合第5天搔抓行為最頻繁。通過對傷口癒合過程中的皮膚組織進行RNA測序，發現在所有已知與瘙癢相關的基因中，Il31在癒合第五天特異性的增高。而對Il31基因敲除小鼠的行為觀察發現，該基因敲除鼠在皮膚癒合過程的搔抓行為大幅減少，證明了IL-31是引起傷口癒合過程中產生瘙癢的主要原因。
IL-31如何引起瘙癢？研究團隊發現，小鼠傷口區域的背根神經節中高表達瘙癢相關的基因Il31ra，Trpv1及Nppb。用IL-31處理體外培養的感覺神經元，亦可使其高表達這些基因。同時，鈣離子成像試驗顯示IL-31可使感覺神經元更為敏感。蛋白分析顯示IL-31是通過Stat3信號通路發揮作用的，Stat3抑制劑可抑制IL-31對上述瘙癢基因的上調作用，而應用Stat3基因敲除鼠可極大減少IL-31造成的感覺神經元敏感。
IL-31從何處分泌？研究團隊通過對傷口癒合第5天的皮膚組織進行的精準流式細胞分選，發現真皮層的cDC2表達Il31最高。將小鼠中的樹突狀細胞、朗格漢斯細胞、巨噬細胞分別剔除後進行行為學觀察，只有剔除了樹突狀細胞的小鼠在傷口癒合時搔抓行為減少，最終判定真皮層的樹突狀細胞是產生IL-31的主要來源。
IL-31因何產生？研究團隊通過流式細胞術分選出小鼠真皮層中cDC2並應用皮膚癒合中已知重要的各細胞因子分別對其進行處理，發現TGF-β可上調Il31在cDC2中的表達。將TGF-β處理後的cDC2注射回小鼠皮內，可使其出現抓搔行為。同時，研究團隊發現TGF-b 受體在樹突樣細胞條件敲除小鼠（Cd11cCreTgfr1f/f）其皮膚癒合過程中的抓搔行為減少，最終證明TGF-β促進cDC2分泌IL-31是傷口癒合過程中產生瘙癢的主要原因。
該論文的第一作者徐駿疾是陳萬軍教授團隊的博士後，陳萬軍教授為通訊作者。參與該項研究的還有首都醫科大學王松靈院士團隊以及美國國立衛生研究院Mark Hoon教授團隊。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.06.023
來源：Bioart