CRISPR編輯的T細胞在腫瘤中的應用

2020-12-05 科學網

CRISPR編輯的T細胞在腫瘤中的應用

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/2/12 9:47:03

美國賓夕法尼亞大學Carl H. June、Edward A. Stadtmauer近日取得一項新成果。他們探究了CRISPR-編輯的T細胞在難治性癌症患者中的應用。該項研究成果在線發表在2020年2月6日的《科學》上。

研究人員報告了一項首次在人類中進行的I期臨床試驗，在3名難治性癌症患者中測試CRISPR-Cas9多重編輯改造T細胞的安全性和可行性。在T細胞中刪除了兩個用以編碼內源性T細胞受體（TCR）鏈的基因TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），以減少TCR錯配並增強合成的癌症特異性TCR轉基因的表達（NY-ESO- 1）。去除編碼PD-1（PDCD1）的第三個基因，以提高抗腫瘤免疫力。將工程化的T細胞過繼轉移到患者體內以維持其持久移植，並在所有三個基因組位點進行編輯。儘管受試者體內檢測到染色體易位，但其錯配頻率隨時間降低。修飾的T細胞可持續存在長達9個月，這表明在這些條件下其免疫原性極低。該研究證明了CRISPR基因編輯技術用於癌症免疫療法的可行性。

研究人員表示，CRISPR-Cas9基因編輯技術是增強人類T細胞抵抗癌症的能力的強大工具。

附：英文原文

Title: CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer

Author: Edward A. Stadtmauer, Joseph A. Fraietta, Megan M. Davis, Adam D. Cohen, Kristy L. Weber, Eric Lancaster, Patricia A. Mangan, Irina Kulikovskaya, Minnal Gupta, Fang Chen, Lifeng Tian, Vanessa E. Gonzalez, Jun Xu, In-young Jung, J. Joseph Melenhorst, Gabriela Plesa, Joanne Shea, Tina Matlawski, Amanda Cervini, Avery L. Gaymon, Stephanie Desjardins, Anne Lamontagne, January Salas-Mckee, Andrew Fesnak, Donald L. Siegel, Bruce L. Levine, Julie K. Jadlowsky, Regina M. Young, Anne Chew, Wei-Ting Hwang, Elizabeth O. Hexner, Beatriz M. Carreno, Christopher L. Nobles, Frederic D. Bushman, Kevin R. Parker, Yanyan Qi, Ansuman T. Satpathy, Howard Y. Chang, Yangbing Zhao, Simon F. Lacey, Carl H. June

Issue&Volume: 2020/02/06

Abstract: AbstractCRISPR-Cas9 gene editing provides a powerful tool to enhance the natural ability of human T cells to fight cancer. We report a first-in-human phase I clinical trial to test the safety and feasibility of multiplex CRISPR-Cas9 editing to engineer T cells in three patients with refractory cancer. Two genes encoding the endogenous T cell receptor (TCR) chains, TCRα (TRAC) and TCRβ (TRBC) were deleted in T cells to reduce TCR mispairing and to enhance the expression of a synthetic, cancer-specific TCR transgene (NY-ESO-1). Removal of a third gene encoding PD-1 (PDCD1), was performed to improve anti-tumor immunity. Adoptive transfer of engineered T cells into patients resulted in durable engraftment with edits at all three genomic loci. Though chromosomal translocations were detected, the frequency decreased over time. Modified T cells persisted for up to 9 months suggesting that immunogenicity is minimal under these conditions and demonstrating the feasibility of CRISPR gene-editing for cancer immunotherapy.

DOI: 10.1126/science.aba7365

Source: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/05/science.aba7365

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

相關焦點

  • 盤點|CRISPR基因編輯技術研究進展
    該小組將細胞適應性效應，與基因組生物標誌物和藥物開發的靶標易處理性相結合，以系統地遴選出特定組織中的新靶標和特定基因型。利用此方法，研究人員能夠驗證Werner症候群（又稱白內障-硬皮病-早老症候群）的ATP依賴性解旋酶（WRN）作為多種癌症類型腫瘤的合成致死靶標，該靶標針對具有微衛星不穩定性的多種癌症類型。
  • 腫瘤抑制基因的遠程調控在腫瘤中起著關鍵作用
    它與腫瘤抑制基因相互作用，並探索其參與正常t細胞發育和t細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)。 Daniel Herranz, PharmD博士，Rutgers癌症研究所的住院研究員和Rutgers大學藥理學助理教授，是該研究的高級作者，並在美國癌症研究協會的期刊《血癌發現》上分享了更多的研究結果。
  • CRISPR-Cas9技術及其在腫瘤研究中的應用
    2019年，張鋒團隊在Nature communications發表論文，稱開發了第三種基因編輯工具CRISPR-Cas12b，並能在哺乳動物和人體中進行有效的基因編輯，同年8月，瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH）的研究團隊實現了同時對細胞內25個基因靶點進行編輯，為CRISPR-Cas技術帶來了革命性突破。
  • 基因編輯技術-CRISPR/Cas9
    其中二型CRISPR/Cas設計簡單以及操作容易的特性為最大的優點，可應用在各種不同的模式生物當中。CRISPR/Cas是進行基因編輯的強大工具，可以對基因進行定點的精確編輯。在嚮導RNA（guide RNA， gRNA）和Cas9蛋白的參與下，待編輯的細胞基因組DNA將被看作病毒或外源DNA，被精確剪切。但是，CRISPR/Cas9的應用也有一些限制條件。
  • 獨家丨利用基因編輯和T細胞免疫全面防治腫瘤
    這是迄今為止癌症患者中規模最大的腫瘤測序研究，也是具有裡程碑意義的重要研究，為全球癌症診療開創了新模式。鄭宗立博士曾在採訪中表示。AMP最突出的優勢是能發現和檢測新的融合基因。麻省總院研究人員曾應用 AMP 技術，相繼發現ROS1、RET、NTRK1、NTRK2、NTRK 3 等新的基因融合，ROS1 還被證實對克唑替尼敏感。這幫助醫生準確診斷ROS1病例（其他方法常常檢測為陰性），效果很顯著，該成果也發表於2014 年 11 月的《新英格蘭醫學雜誌》上。
  • CRISPR 治療晚期肺癌安全可行!全球首例基因編輯人體臨床試驗數據...
    CRISPR 基因編輯技術自興起以來，曾被認為是凌駕於人類倫理之上的科技界「禁忌」，也一次次做出突破，讓不可能成為可能。2016 年，四川大學華西醫院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾教授團隊使用 CRISPR 技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞 PD-1 基因的首個人類 I 期臨床試驗開始。
  • CRISPR/Cas基因編輯療法的前景與倫理爭議
    用基因編輯治療各類疾病的研究在不斷推進中，那麼，基因編輯技術是否可以用於臨床治療？使用基因編輯技術還存在哪些問題呢？在基因治療領域，基因編輯技術主要有三種應用方式。有報導稱，從2016年開始，四川大學華西醫院和杭州腫瘤醫院等單位已相繼啟動利用CRISPR/Cas9基因編輯治療癌症的臨床試驗，不過尚未見經同行評議的研究成果公開發表。
  • Nat Commun:在小鼠體內利用CRISPR/Cas9成功地選擇性消除腫瘤細胞...
    2020年10月17日訊/生物谷BIOON/---CRISPR/Cas9基因編輯工具是推進包括癌症在內的遺傳性疾病治療的最有前途的方法之一，這一研究領域正在不斷取得進展。融合基因是來自兩個不同基因的DNA片段不正確連接在一起的異常結果，這是細胞分裂過程中偶然發生的事件。如果細胞不能從這個錯誤中獲益，它們就會死亡，融合基因也會被淘汰。但當這個錯誤導致生殖或生存優勢時，攜帶這種融合基因的細胞將會增殖，融合基因及其編碼的蛋白會觸發腫瘤形成。
  • CRISPR基因編輯系統治療惡性腫瘤取得重大突破 活體動物上徹底摧毀...
    研究由Daniel Rosenblum博士、博士生Anna Gutkin及其同事，以及TAU大學神經生物學、生物化學及生物物理學院的Dinorah Friedmann-Morvinski博士共同完成；謝巴醫學中心神經外科腫瘤科主任、神經外科副主任Zvi R. Cohen博士；IDT公司首席科學官Mark A. Behlke博士及其團隊;以及波士頓兒童醫院和哈佛醫學院的朱迪·利伯曼教授合作。
  • 科普:CRISPR 基因編輯技術的應用、爭議和未來
    社會和各行業如果不了解CRISPR的基礎知識，就無法應用這項技術。 接下來，讓我們從其定義，應用和局限性深入了解CRISPR。 什麼是CRISPR？ CRISPR是細菌遺傳密碼及其免疫系統的一個定義性特徵，是細菌用來保護自己免受病毒攻擊的防禦系統。它也存在於古生物界（單細胞微生物）中的生物體中。
  • Nature子刊:抗CRISPR蛋白介導的CRISPR-Cas9系統可提高基因編輯...
    2020年12月9日訊/生物谷BIOON/---CRISPR-Cas9基因編輯可能會引起不想要的遺傳變化。在一項新的研究中，來自日本廣島大學和東京醫科齒科大學的研究人員開發出一種很有前途的修複方法，即關閉CRISPR-Cas9基因編輯，直到它達到關鍵的細胞周期階段，在這個階段，更精確的修復可能會發生。
  • 簡話CRISPR/Cas9基因編輯技術
    ）說：「基因組編輯技術賦予科學家一種空前的能力。、多基因編輯、成本低廉、編輯效率高等優勢。由於該技術優點多多，功能強大，因此得到迅速普及和應用。CRISPR/Cas9技術的應用從動植物基因研究和遺傳改良到創建人類遺疾病和癌症的複雜動物模型，CRISPR/Cas9及其衍生出來的一系列基因編輯工具在其中發揮著不可替代的作用。相關研究如雨後春筍。
  • CRISPR-Cas9基因編輯技術:熱度背後的冷思考
    脫靶效應仍存爭議CRISPR/Cas9這一被稱為「魔剪」的基因編輯工具在基因工程應用方面被寄予厚望。但是，脫靶效應這一有爭議的老問題一直影響著CRISPR/Cas9系統的應用。去年在Nature Methods雜誌上發表的研究「Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo」通過全基因組測序分析表明CRISPR基因編輯會引入數百種不可預估的突變到基因組中，文章所指出的大規模脫靶問題，對CRISPR的應用提出了尖銳的挑戰，卻又在今年3月30日出現反轉並進行了撤稿處理
  • 科學家利用CRISPR-Cas9技術在CART細胞中實現多基因編輯
    CART(Chimeric Antigen Receptor T cell)細胞治療是非常有前景的腫瘤治療方法,中文翻譯為「嵌合抗原受體T細胞」。嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor,CAR)是由人工設計合成的跨膜蛋白,包括細胞外、跨細胞膜以及細胞內三個部分。
  • CRISPR基因編輯療法公布最新臨床結果
    今日，CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司宣布，雙方共同開發的CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001的1/2期臨床試驗數據，已被美國血液學會（ASH）年會接受，將在全體科學會議（Plenary Scientific Session）作為口頭報告公布。
  • Nature子刊|不僅僅是基因編輯，新型CRISPR 居然能臨床診斷！
        大多數人在想到 CRISPR 的時候都會想到基因編輯，但是這個工具在其他應用方面有很大的潛力，特別是更便宜和更快速的診斷，Michael Kaminski 博士（亥姆霍茲協會和柏林 charit-universit tsmedijin
  • 意想不到的突變,CRISPR-Cas9的應用仍然是任重道遠
    CRISPR和DNA片段據美國「物理學組織」網站報導，當地時間美國「物理學組織」網站報導，來自哥倫比亞大學弗朗西斯克裡克研究所和美國俄勒岡健康與科學大學的三個獨立研究團隊發現，CRISPR-Cas9基因編輯系統可能導致基因組的意外突變。
  • 《細胞》：CRISPR編輯人類胚胎存在重大隱患
    使用這種工具，科學家們能夠快速對細胞進行基因編輯，大大提高研究的效率。但在編輯人類胚胎上，CRISPR卻始終充滿了爭議。這不僅有著倫理上的問題，也有著技術上的隱患。在本篇《細胞》論文中，科學家們評估了使用CRISPR工具修復一條致盲基因的可能性。這條基因叫做EYS，其中的一些突變（如移碼突變）會導致遺傳性眼盲。
  • 提升基因編輯效率尋找新CRISPR酶 新銳公司完成$6500萬A輪融資
    ，也使得基因編輯這一領域受到人們格外的關注。被喻為「上帝的手術刀」的CRISPR-Cas9系統已經應用到包括醫藥、農業、基礎科研等諸多領域。以CRISPR-Cas9為基礎，科學家們還開發出一系列工具，例如可以轉換單個核苷酸的鹼基編輯器，以期治療單基因點突變導致的遺傳疾病。然而，這些新技術並非完美，也存在著遞送效率低、脫靶效應及潛在的安全隱患等問題。
  • 從植物單細胞基因組到CRISPR基因組編輯技術
    新一代CRISPR基因組編輯技術一經問世，就被廣泛地運用於生物醫學的基礎和應用研究中。但是，其在基因組精準鹼基改變的應用上還存在效率低下等的問題。近期，利用不同CRISPR/Cas 效應蛋白與多種鹼基脫氨酶或RNA反轉錄酶相整合而構建的新型鹼基編輯系統（Base Editor, CBE)，和導向編輯系統（Prime Editor，PE）等，可實現單鹼基水平的定點鹼基改變，因此能夠用於矯正人類基因組中的有害突變進而達到治療人類遺傳疾病的目的，具有廣泛的應用前景。