SARS-CoV-2 是一種單鏈 RNA 包膜病毒，可通過刺突（S）蛋白與宿主細胞的血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體結合，受體結合後，病毒顆粒在跨膜絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2 的輔助下進入細胞，在宿主細胞體內合成編碼複製酶-轉錄酶複合物的病毒多聚蛋白和結構蛋白，並依賴 RNA 聚合酶複製出新的RNA，從而完成了病毒的組裝和釋放(圖)。
SARS-CoV-2 的這一生命周期為抗 COVID-19 的藥物研發提供了潛在的靶點，如病毒複製依賴的 RNA 聚合酶、病毒入侵宿主細胞、免疫調節通路等。當前，COVID-19 的藥物或疫苗研發思路主要是利用這些機理來設計的（表）。
SARS-CoV-2病毒的生命周期和潛在藥物靶標的簡化圖
COVID-19的某些建議療法或輔助療法的作用機理和主要藥理參數
本文根據藥物或疫苗設計的思路，系統梳理了當前針對COVID-19的熱點研發藥物或治療方案。
01
抑制RNA病毒的複製
以 Remdesivir 為代表的這類藥物可以通過抑制RNA聚合酶的活性來阻礙病毒在宿主細胞內的繁殖。
Remdesivir
吉利德的Remdesivir（瑞德西韋）是目前被認為最有治療希望的藥物，最初是用於治療伊波拉病毒，現已被 FDA 授予治療新冠肺炎的孤兒藥資格，後吉利德迫於壓力撤銷了這一授權。
此前，《新英格蘭醫學雜誌》首次公布Remdesivir以「同情用藥」方式治療新冠肺炎重症患者的試驗結果，初步表明該藥可能具有一定的療效，還需進一步的試驗證實。同時，試驗結果顯示此藥物的毒副作用相對較大。（Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19）
Favipiravir（T-705）
Favipiravir（T-705）是一種嘌呤核苷酸的前藥，可以抑制RNA聚合酶的活性。目前，Favipiravir的大多數臨床前數據是針對伊波拉病毒和流感病毒的，有限的臨床試驗支持Favipiravir有治療COVID-19的療效，並且具有輕微的不良反應，但總體耐受性良好。
EIDD-2801（NHC）
FDA批准進入臨床試驗的EIDD-2801（NHC）也是一種核苷類似物，可以抑制RNA病毒的複製。研究表明，EIDD-2801不僅可以減少肺中SARS-CoV-2病毒載量，而且還能抑制Remdesivir的病毒耐藥性，兩種藥物聯用或可解決耐藥問題。
Lopinavir / ritonavir（洛匹那韋/利託那韋）
Lopinavir / ritonavir（洛匹那韋/利託那韋）是FDA批准的用於治療HIV的藥物，它通過抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶表現出對其他新型冠狀病毒的體外活性。在武漢新冠肺炎爆發的早期，由曹彬教授的研究團隊率先使用洛匹那韋/利託那韋組合治療COVID-19患者。此前發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的臨床試驗結果表明，使該組合藥並沒有為嚴重COVID-19成人患者提供顯著益處。
洛匹那韋–利託那韋組與標準治療組的至臨床改善的時間沒有差異（中位時間，16天 vs 16天；HR 1.31；95％CI 0.95 to 1.85；P=0.09）
02
阻礙病毒入侵宿主細胞
SARS-CoV-2 入侵人體細胞時，其表面的 S 蛋白起了關鍵作用。S 蛋白通過受體結構域（RBD）與人體細胞上的受體ACE2相結合，這是啟動感染的第一步，也是中和抗體及疫苗研發的重要靶點，針對ACE2靶點的代表藥物有氯喹和羥氯喹。
氯喹和羥氯喹
氯喹和羥氯喹是治療瘧疾、系統性紅斑狼瘡和類風溼性關節炎等慢性炎性疾病的藥物，已被FDA緊急批准用於治療COVID-19。氯喹和羥氯喹主要通過幹擾宿主細胞上血管緊張素轉化酶2（ACE2）的糖基化、抑制蛋白水解和內體酸化來阻礙病毒進入宿主細胞。此外，還可以減弱細胞因子的產生以及抑制宿主細胞的自噬和溶酶體活性，從而具有免疫調節作用。
國內使用氯喹已成功治療100多例COVID-19病例，顯著減輕了患者的臨床症狀。
武漢大學人民醫院羥氯喹治療COVID-19隨機對照 RCT 臨床試驗：用藥5天後羥氯喹組患者臨床康復時間明顯縮短，發熱、咳嗽症狀緩解更快（p
近期法國採用羥氯喹治療COVID-19的一項臨床試驗也取得了良好的效果，且該試驗表明羥氯喹中和阿奇黴素聯用比單一使用羥氯喹治療的效果更好。但是，由於樣本量較小、用藥可能提前終止（由於病情惡化或藥物耐受等導致）、安全性結果未證實等因素，此類藥物的治療作用仍有待驗證。
此外，近日關於氯喹和羥氯喹無效的研究也有不少，爭議不斷，是否有效仍需要大樣本量臨床數據進一步驗證。
甲磺酸卡莫司他
日本的用於治療胰腺炎的甲磺酸卡莫司他，也有類似的作用機制。它通過抑制宿主細胞的絲氨酸蛋白酶TMPRSS2來阻止冠狀病毒進入宿主細胞內，這或許能成為一種新的藥物靶標。
03
輔助治療
在沒有針對SARS-CoV-2的可靠治療方法的情況下，針對COVID-19患者症狀的輔助療法仍然是主要的治療手段，目前有3種重要的輔助療法，即皮質類固醇，抗細胞因子或免疫調節劑以及免疫球蛋白療法。
皮質類固醇
使用皮質類固醇的基本原理是減少肺部的宿主炎症反應，但是可能會導致急性肺損傷和急性呼吸窘迫症候群，還會延遲病毒清除和增加繼發感染風險。由於皮質類固醇的副作用以及臨床使用效果尚未得到有效證實，目前的建議是臨床試驗之外不要常規給予COVID-19患者全身性皮質類固醇激素治療病毒性肺炎。
抗細胞因子或免疫調節劑
COVID-19 患者可能會出現「細胞因子風暴綜合症」，即機體內過度產生免疫細胞及大量的細胞因子（包括白介素（IL）-6，TNF和幹擾素γ等），導致免疫系統激活到極限程度或者失去控制從而攻擊患者自身，引起患者臟器損傷。細胞因子IL-6 的水平與細胞因子風暴的發生和嚴重程度密切相關，是預測 COVID-19 嚴重程度和死亡率的重要指標。
針對IL-6的單克隆抗體理論上可以抑制細胞因子風暴的發生。羅氏公司用於治療類風溼性關節炎的IL-6受體拮抗劑Tocilizumab已被納入我國的COVID-19診療方案，單獨或聯合使用Tocilizumab治療COVID-19嚴重肺炎患者的隨機對照試驗目前正在開展。已有的COVID-19患者的報告顯示，Tocilizumab可以改善患者的呼吸功能，實現快速退熱。
近期，牛津大學發表在《柳葉刀》上的一篇文章建議對COVID-19患者使用TNF（抗腫瘤壞死因子）療法。TNF是許多炎性疾病的有效靶標，TNF抗體已在嚴重的自身免疫性炎症疾病中使用20多年。COVID-19患者的血液和疾病組織中存在大量的TNF，因此作者建議在COVID-19患者住院期間應評估其抗TNF治療效果，防止患者病情加重。
免疫球蛋白療法
COVID-19康復患者的抗體可能有助於游離病毒和感染細胞的免疫清除，使用恢復性血漿或超免疫免疫球蛋白或許是另一種輔助治療方法。
2020年3月24日，FDA允許為危重COVID-19患者申請使用康復患者血漿中的抗體作為緊急治療方案。我國首次在JAMA期刊上報導了5例用恢復期血漿治療的COVID-19危重病人的非對照病例系列，結果表明給予包含中和抗體的恢復期血漿以改善危重病人的臨床狀況，由於樣本量和試驗設計有限，這些觀察結果需要在臨床試驗中進一步評估。隨著全球COVID-19康復患者的增加，這種方法的安全性和有效性值得進一步驗證。
近期，Vir Biotechnology公司應用single B細胞技術從當年的SARS康復患者體內分離出一系列抗體，研究篩選出了兩個針對新冠病毒S蛋白的單克隆抗體S309和S306，其中和活性極高。
研究人員解析了 S309 與 SARS-CoV-2 S 蛋白胞外域的複合體結構，發現 S309 可以與 S 蛋白核心 N343 的糖基化緊密結合。這一糖基化在冠狀病毒家族十分保守，因此 S309 可以同時中和 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2，但 S309 不結合病毒與 ACE2 受體結合位點。
研究進一步發現，S309 及 S306 抗體不僅可以與病毒結合，還可以通過 Fc 效應（ADCC，ADCP）激活 NK 細胞和單核細胞從而誘導免疫應答清除病毒感染細胞。這表明，S309 系列抗體不僅有很強的抗冠狀病毒活性，還可以激發免疫應答。
AbCellera、Regeneron、Ligand、ImmunoPrecise 和藥明康德等也採用了類似的技術獲得 S 蛋白的單克隆抗體。
04
刺激機體的免疫應答（疫苗類）
預防新型冠狀病毒爆發的最有效的長期策略是開發具有保護性免疫力的疫苗。但是，牛津大學的Raymond Dwek 教授認為，新型冠狀病毒的高度糖基化決定了這種病毒很容易變異，給疫苗的研髮帶來極大挑戰。目前，研究人員針對COVID-19的疫苗研發作了多方面的嘗試，包括核酸（DNA和RNA）疫苗、病毒樣顆粒、肽、病毒載體、重組蛋白等。
moderna 的 mRNA-1273 作為史上研發周期最短且直接跳過動物實驗進入臨床試驗的疫苗，通過體外轉錄合成，在體內編碼病毒的S蛋白，從而刺激宿主的免疫反應，這種mRNA疫苗不會進入細胞核內，沒有改變基因的風險，相比於傳統的DNA疫苗，其安全性更高且免疫原性更強，同時生產周期較短、合成成本較低，是一款值得期待的疫苗。據報導，Moderna招募的45名健康志願者的藥物測試將於7月或8月公布結果。
著名病毒學專家Michael Farzan組最近發表在bioRxiv上的一篇研究為疫苗研發提供了新的思路。該團隊發現用新型冠狀病毒SARS-CoV-2的RBD（RBD-Fc）作為疫苗給予大鼠注射，誘導了高效的抗體免疫應答。
該血清相當於100ug/ml ACE2-Ig（Ig與ACE2融合而成），這種方法是仿照Farzan組曾研究HIV疫苗的思路。更重要的是，大鼠免疫後血清不具有ADE效應（抗體依賴增強效應），這提示應用RBD疫苗直接免疫不會加重病毒感染。這項研究提供了一個重要的疫苗接種方法，即RBD疫苗，並證明了該方法安全且有效。
參考文獻：
1.Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
2.A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV
3.Structural and functional analysis of a potent sarbecovirus neutralizing antibody
4.The SARS-CoV-2 receptor-binding domain elicits a potent neutralizing response without antibody-dependent enhancement
5.Vir Bio Identifies 2 Antibodies That Might Stop Coronavirus
6.Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19 are urgently needed
7.Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma