2016年6月24日 訊 /生物谷BIOON/ --體液免疫依賴於記憶B細胞以及長存活期的效應B細胞（漿細胞）的發育，儘管一些記憶B細胞在生發中心形成以前，經過T-B細胞的初次互作就能夠產生，但大部分記憶B細胞依賴於淋巴結的生發中心。
生發中心細胞的動態變化能夠通過活體成像技術觀測，目前已知生發中心是淋巴結亮區（light zone）與暗區（dark zone）之間的地帶，期間充斥了遷移的B細胞。B細胞的增殖以及體細胞超突變發生在 DZ，之後這部分細胞開始向LZ遷移並脫離細胞周期。具有抗原呈遞能力的濾泡樹突狀細胞以及Tfh細胞存在於LZ中，GC B細胞在這裡表達突變後的BCR，並將其捕捉抗原內吞併呈遞給相應的T細胞。之後將發生T細胞依賴性的抗原特異性B細胞訓責過程。被選擇的B細胞能夠重新返回DZ，或者進行進一步的突變，又或者離開GC區成為記憶B細胞或漿細胞。
在B細胞生發中心反應的整個過程中有一個未得到清楚揭示的問題：到底B細胞是如何被選擇出來的？一項研究指出，記憶B細胞的選擇信號與漿細胞的選擇信號存在明顯的區別。對此，有兩個模型（"隨機發生（stochastic）"、"教育選擇（instructive）"）分別能夠解釋記憶B細胞的發生機制。
一系列的遺傳研究表明，記憶B細胞與GC B細胞的親和組成並沒有明顯區別，但兩者與漿細胞則存在明顯的差異。這一結果表明記憶B細胞與漿細胞不同，前者可能是由GC B細胞隨機產生的。
另一方面，"教育"模型則認為記憶B細胞的產生依賴於大量外界的刺激，其中包括來自TCR的信號，細胞因子、細胞相互作用產生的信號以及BCR的親和信號。有研究表明，當T-B細胞的相互作用發生異常時，將會導致記憶B細胞的增多。例如，當小鼠的B細胞缺失IL-21受體時，將會導致記憶B細胞的增多以及GC B細胞的減少。這一B細胞亞群比例的偏移可能是由於GC B細胞接受T細胞信號的能力發生了變異。
儘管上述兩個模型都有豐富的證據支持，但彼此還是存在一定的爭議。
為了研究記憶B細胞產生的內在機制，來自日本大阪大學的Tomohiro Kurosaki課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Nature Immunology》雜誌上。
首先，作者通過細菌人工染色體技術構建了特異性表達於GC B細胞中的tdTomato螢光蛋白轉基因小鼠。並且通過tamoxifen誘導之後可以穩定表達，這一小鼠被稱為GC B細胞"fate-mapping"小鼠。即所有在接受tamoxifen刺激之後表達螢光的細胞都是GC B細胞或來源於GC B細胞的細胞類型。通過對上述細胞進行分析，作者發現BCR親和力較低的GC B細胞會分化為記憶B細胞。
之後，作者對親和力不同的GC B細胞進行轉錄組水平的檢測，結果顯示，親和力較低的GC B細胞亞群中高表達轉錄因子BACH2，表明BACH2的活性能夠促進GC B細胞向記憶B細胞分化。
進一步，作者發現，如果將BACH2缺陷型的GC B細胞中的Blimp1同時敲除，將會恢復B細胞的異常分化行為。
接下來，作者發現GC B細胞向記憶B細胞的分化需要BACH2的活性，而這一調節過程並不依賴Blimp1的活性。
之後，作者通過流感病毒感染模型，證明流感病毒特異性的記憶B細胞的分化需要依賴BACH2的活性。而如果人為地抑制BACH2的活性，則會抑制GC B細胞向記憶B細胞分化。(生物谷Bioon.com）
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doi:10.1038/ni.3470
PMC:
PMID:
Inhibition of T cell receptor signaling by cholesterol sulfate, a naturally occurring derivative of membrane cholesterol
Feng Wang, Katharina Beck-García, Carina Zorzin, Wolfgang W A Schamel & Mark M Davis
Most adaptive immune responses require the activation of specific T cells through the T cell antigen receptor (TCR)-CD3 complex. Here we show that cholesterol sulfate (CS), a naturally occurring analog of cholesterol, inhibits CD3 ITAM phosphorylation, a crucial first step in T cell activation. In biochemical studies, CS disrupted TCR multimers, apparently by displacing cholesterol, which is known to bind TCRβ. Moreover, CS-deficient mice showed heightened sensitivity to a self-antigen, whereas increasing CS content by intrathymic injection inhibited thymic selection, indicating that this molecule is an intrinsic regulator of thymocyte development. These results reveal a regulatory role for CS in TCR signaling and thymic selection, highlighting the importance of the membrane microenvironment in modulating cell surface receptor activation.