楊黃恬組揭示TRF3特異性調節人胚胎幹細胞向中內胚層命運作用機制

2021-01-08 中國生物技術網

近日，國際學術期刊 Stem Cell Research & Therapy在線發表了中科院上海營養與健康研究所腫瘤與微環境重點實驗室分子心臟學研究組題為「TATA box-binding protein-related factor 3 drives the mesendoderm specification of human embryonic stem cells by globally interacting with the TATA box of key mesendodermal genes」的研究論文。該研究報告了轉錄因子（TATA-box-binding protein-related factor 3，TRF3）在人胚胎幹細胞（hESCs）向中內胚層分化過程中的作用和機制，研究發現進一步加深了對人中內胚層發育機制的了解，對理解人中內胚層發育調節網絡有重要意義。

高等動物胚胎發育過程中，上胚層（epiblast）細胞在原腸運動時期開始形成外胚層與中內胚層，標誌著高等動物組織發育的正式開始。上胚層到三胚層的命運決定對生物的正常發育至關重要，因此受到嚴格調控，如胞外信號分子、胞內特異性轉錄因子、表觀遺傳修飾、細胞代謝等。眾多因素分工合作，協同調節細胞原腸運動時期的細胞命運決定。儘管人們利用模式動物（如爪蟾、斑馬魚及小鼠等）發現了多個調控中內胚層分化的重要因子，但是原腸運動時期精確而複雜的調控網絡仍未完全明確，而且，鑑於人類與模式動物之間的種屬差異，我們從模式動物中獲得的知識是否可以直接應用於人類仍未可知。因此，研究人類發育早期中內胚層命運決定機制有其重要意義。

該研究採用hESCs向中內胚層體外分化模型，發現hESCs向中內胚層體外分化過程中通用轉錄因子TRF3基因在分化過程中表達顯著上調，而其同家族的其他兩個基因（TBP和TBPL1）表達沒有顯著變化，提示TRF3可能在這一過程中起重要的調節作用。利用CIRSPR/Cas9技術構建TRF3缺失的hESCs，發現TRF3缺失的hESCs向中內胚層分化受到顯著抑制，然而外胚層分化不受影響。進一步研究發現回補TRF3可解除TRF3缺失導致的中內胚層分化抑制。以上結果證明TRF3可特異性促進hESCs向中內胚層分化。機制分析發現，TRF3與DNA的結合模式在hESCs向中內胚層分化中發生改變，在中內胚層分化啟動時期TRF3與中內胚層相關基因的啟動子區域結合能力較未分化的hESCs顯著增強，促進中內胚層基因的表達，進而推動hESCs向中內胚層轉化。該研究發現揭示了通用轉錄因子TRF3可以特異性調控特定胚層的命運決定過程，對理解人類中內胚層發育調控機制有重要意義。

楊黃恬研究員為該研究論文通訊作者，梁賀博士、張鵬博士和白花俊博士為共同第一作者。該項研究得到了國家自然科學基金委項目、中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃專項等的資助。（科技處）

圖示：通用轉錄因子TRF3可以特異性調節hESCs向中內胚層分化。ME:mesendoderm。

論文連結：

https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-020-01711-w

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