幹細胞是一種多功能細胞，能夠再生人體的各種組織，因此在創傷治療中有一定的臨床潛力，特別是在骨折癒合、軟骨癒合及創傷後炎症等方面。
局部細胞和組織損傷後，機體對損傷所形成的缺損進行修補恢復的過程稱修復。修復是機體抗損傷的表現，組織修復主要是通過再生來完成的。再生是體內細胞或組織損傷後，由鄰近健康細胞分裂增殖來修補的過程。
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迄今為止，幹細胞研究主要集中在其行為和功能，雖然有些已經進入1/2期臨床試驗，但在幹細胞治療真正達到臨床實踐之前，還有許多問題等待解決。
1 幹細胞基本知識介紹
幹細胞，簡單來講，它是一類具有多向分化潛能和自我複製能力的原始的未分化細胞，是形成各組織器官的原始細胞。幹細胞微環境是幹細胞賴以生存的基礎，對調控幹細胞命運具有重要的作用。幹細胞是在全身的某個局部微環境（niche）中被發現的，在這個環境中幹細胞處於未分化的休眠狀態。
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在幹細胞和鄰近細胞之間存在多種分子機制控制著其分化和自我保護。本文主要介紹涉及創傷修復的四種細胞：間質幹細胞（MSCs），造血幹細胞（HSC），脂肪幹細胞（ADSC）和內皮祖細胞（EPC）。其中MSC主要存在於結締組織，HSC大部分主要存在於骨髓和血液中，EPC位於血管內皮，而ADSC存儲於脂肪組織。
間質幹細胞（MSCs）在中胚層內分化成任何非造血細胞，如成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞。間充質幹細胞高表達CD105、CD73和CD90。MSCs是臨床試驗中研究最多的一類細胞。
造血幹細胞（HSC）能夠分化成為血液系統和免疫系統的細胞，表達CD34分子標記，可以從骨髓、外周血、臍帶血中獲得。造血幹細胞是研究歷史最長且最為深入的一類成體幹細胞。
脂肪幹細胞（ADSC）由脂肪組織中獲得，除了表達間充質幹細胞標誌物，常常表達CD31-CD34+等分子標記。脂肪幹細胞屬於間充質幹細胞的一種。內皮祖細胞（EPC）具有血管生成的潛力，它們存在於外周循環中。
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註：其實這一部分可以回顧「幹細胞者說」寫的的之前的《如何講幹細胞的潛能性才不會出錯》，更清晰明了一些。
2 幹細胞的創傷修復機制
內源性幹細胞對創傷的反應包括：從休眠狀態中甦醒；從特定的幹細胞巢（niche）動員；向受傷的部位遷移；分化產生特定細胞。此外，長期病理性炎性反應會導致幹細胞的功能失調，使幹細胞的數量減少，最終導致組織再生失敗。
在創傷後，MSCs與HSC的遷移已被許多趨化作用闡明。其中一種信號途徑就是SDF-1/CXCR4（基質衍生因子1/特異性趨化因子受體4）軸。這條信號軸解釋了幹細胞在局部停留及向受傷部位遷移的過程。
CXCR4是BMSCs的一種受體，它能結合SDF-1。SDF-1是一種由骨髓內皮細胞和基質細胞表達的蛋白質，繼受傷後，SDF-1在組織損傷的部位產生，其濃度高於骨髓處，於是骨髓中MSCs向受傷部位轉移。SDF-1的表達受缺氧誘導因子-1（HIF-1）和一氧化氮（NO）調控。
在正常生理情況下，骨髓中的SDF-1濃度稍高，有利於保留BMSCs。這在動物骨折和心肌損傷模型中已被證實， CXCR4 受體的上調也使得MSCs向SDF-1濃度高的地方遷移得到進一步加強。
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3 幹細胞在骨折癒合中扮演的角色
骨折會引起骨髓內MSCs的增生，骨髓和骨膜內的駐留幹細胞會遷移至損傷部位。因為在骨折處需要有一定數量的幹細胞進行修復創傷，同時骨萎縮也被證實與骨折處缺乏幹細胞有關。
恢復良好的血供是幹細胞遷移並存活的必要條件。Atesok. K等發現：在小鼠骨折後進行純化後的EPC注射，有利於血管增生及更快的骨折癒合：在骨折部位EPC的血管生成效應與增加的親血管生成因子hVEGF、hFGF2和hHGF 44的局部水平相關；同時還發現MSCs的遷移與增加的小鼠骨痂體積和強度有關聯。MSCs約在EPC使用後第14天出現在骨折處。這些治療效果與BMSCs遷移後局部BMP-21（骨形態生成蛋白）的表達有關。
在受傷後，幹細胞對血管生成有直接和間接的影響。一些研究表明，EPC遷移到受傷的部位後直接參與了新生血管的形成。其他的研究也已經證實EPC通過生長因子、細胞因子的調節促進新生血管生成。
MSCs和ADSC也有促進血管生成的作用。這些血管生成功能最終有助於改善骨折的癒合、毛細血管再生、傷口的康復及減少炎症併發症。
幹細胞還可以對機械刺激產生反應。體外研究，已經證實了幹細胞對以下刺激有反應，如牽拉、壓迫、剪切、震蕩、超聲波等。在拉伸、壓迫和超聲波等刺激下，幹細胞可表現出成骨分化。相反地，Dai等人發現，對小鼠的MSCs進行反重力作用的試驗可抑制其成骨分化。有研究表明在體外試驗時，低強度脈衝超聲波可促進MSCs的成骨轉化。
4 幹細胞在軟骨癒合中扮演的角色
幹細胞與關節軟骨損傷修復及創傷後骨關節炎有關。在損傷發生後，關節軟骨中的MSCs會分化成纖維細胞，而不是軟骨細胞。創傷時，關節組織纖維化的情況更少，由此表明創傷可引起幹細胞分化的變化，並與創傷後骨性關節炎息息相關。
幹細胞治療效果與給藥方式相關。通過幹細胞在關節內注射，能改善創傷引起的軟骨缺損。而研究發現，在小鼠模型中進行皮下注射幹細胞對軟骨癒合沒有影響。
Saw等在50名軟骨損傷的病人中進行了一項臨床試驗：50名患者隨機分組，治療組接受來自自體幹細胞，輔料是透明質酸；對照組僅接受透明質酸治療。每一位病人都行關節鏡下的軟骨鑽孔及軟骨成形術，然後進行為期5周的膝關節注射並在第18個月行關節鏡檢查活檢。組織學分析及核磁共振檢查顯示：與對照組相比，治療組幹細胞的軟骨再生能力有所提高，但是關節功能評分並無差別。
Vangsness等人研究了關節鏡下半月板切除術後的關節內注射MSCs的效果，結果發現半月板組織再生增加，伴有骨關節炎患者的疼痛評分得到改善，且在隨後的兩年隨訪中沒有出現嚴重的不良反應。
使用MSCs治療有望能夠改善骨關節炎和創傷後的軟骨缺損。目前研究的重點是確定最佳MSCs來源、如何進行預處理，如何提高安全性。MSCs在骨關節炎和創傷後關節炎的治療目的都是重新生成透明軟骨，但其病理微環境各不相同。
5 幹細胞在炎症免疫調節中角色
幹細胞具有免疫調節功能，主要依賴於在創傷後炎症反應中分泌的介質如Toll樣受體。Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。TLR是一類由創傷後細胞破壞釋放的內源性產物，包括線粒體DNA（mtDNA），具有激活免疫細胞的能力。
創傷後引起的中性粒細胞和巨噬細胞激活會對幹細胞造成損傷。在機體受傷後，中性粒細胞和幹細胞一起遷移到受傷的部位，但它們遷移到創傷部位的時間點不同。中性粒細胞被激活後會釋放活性氧，無意中損害了周圍的細胞包括幹細胞。如果損傷足夠嚴重，中性粒細胞的激活狀態持續存在（尤其是在細胞凋亡之後），那麼幹細胞就可能會被破壞。
6 文末小結
幹細胞療法是當今醫學研究最前沿也是最熱門的方向之一，取得了令人興奮的成果。每一項成功的臨床試驗，背後都有紮實的基礎研究作為鋪墊，其中涉及幹細胞本身的生物學特性、適應症的選擇，給藥方式的選擇，細胞的選擇和給藥的劑量，這些都是成功的非常關鍵因素。
在幹細胞治療臨床應用之前，還需要克服許多困難。在動物模型和臨床試驗中仍需要進一步的研究幹細胞在組織修復上的作用機制。此外，這些潛在的治療方法是否會導致功能改善和副作用也有待觀察。
（文源：幹細胞者說）
（End)
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