Andersen-Tawil症候群（ATS）是一種罕見的遺傳疾病，為常染色體顯性遺傳，KCNJ2基因是目前發現唯一與ATS致病性相關的基因[1]。ATS的主要臨床表現包括周期性麻痺、心律失常及發育畸形，總發病率約為1/100 000。因其臨床表型變異性高，及易出現誤診、誤治，甚至導致死亡。
1 病例報導
患者女，25歲，主因「四肢無力2 d」之主訴於2018年11月13日入我院診療。患者入院前3 d受涼後出現發熱，伴咳嗽、流涕，體溫最高為37.2℃。
2 d前患者口服感冒藥後周身大汗，遂臥床休息，當天22∶00起床時出現雙下肢無力，行走不穩後再次臥床休息，1 d前晨起後患者雙下肢無力加重，不能邁步，並出現雙上肢無力，發病以來患者無肢體麻木、頭暈、頭痛、噁心嘔吐、言語不清、呼吸困難症狀。就診於當地醫院，化驗血清鉀離子為3.57 mmol/L，給予靜脈補鉀治療，此後患者四肢無力較前有所減輕，雙下肢無力減輕明顯，可下地行走，雙上肢無力仍較明顯，遂就診於我院，患者既往體健。
神經系統查體顯示右上肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅳ級，右下肢近端肌力Ⅳ+級，遠端肌力Ⅴ級，左上肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅳ+級，左下肢近端肌力Ⅳ+級，遠端肌力Ⅴ級，肌張力均正常。
入我院後完善檢查：血清鉀離子為3.38 mmol/L，第2天複查鉀離子為4.33 mmol/L，鈉離子為134.38 mmol/L；血常規、肝腎功、電解質、心肌酶、凝血、腫瘤系列、甲功均未見異常。腰椎穿刺結果示，腦脊液初壓為150 mm H2O，腦脊液生化、常規均正常。
頭部磁共振成像（MRI）+磁共振血管成像（MRA）顯示(1)鼻中隔偏曲，(2)左側上頜竇炎，(3)MRA顱內動脈未見明顯異常；頸椎MRI示頸椎生理曲度變直，椎間盤變性，頸4～6椎間盤膨出；甲狀腺超聲未見異常，心臟超聲未見異常；雙下肢MRI示雙側下肢（股骨區）肌群未見明顯異常；心電圖未見明顯異常。
初步診斷為低鉀性周期性麻痺，後予以補充鉀離子，改善循環、營養神經，治療後肢體無力症狀較前好轉出院。1月後再次出現上述症狀，詳細詢問病史後，患者訴其弟弟曾於外院診斷為「低鉀性周期性麻痺」，取得患者及家屬同意後進行了基因測序，發現該患者在ATS相關基因———KCNJ2基因處存在一處雜合突變：c.653G>A（鳥嘌呤>腺嘌呤），導致胺基酸改變p.R218Q（精氨酸>穀氨醯胺），見圖1。
家系驗證結果顯示，此雜合突變來自於其父，其妹及其弟此位點均存在相同的雜合突變，其母此位點無基因突變。最終確診為ATS。予以補鉀、補液及碳酸酐酶抑制劑治療後症狀較前好轉，出院後3月隨訪，未再發作。
2 回顧性分析
2.1 一般資料
收集2018年12月西安市第三醫院神經內科診斷的1例ATS患者的臨床資料，並通過中國知網資料庫進行檢索，檢索詞為「Andersen-Tawil症候群」，檢索時間為1979年1月至2020年3月，共檢索到文章10篇，通過閱讀摘要及文章內容，排除了綜述、臨床資料不全（年齡、性別、臨床表現、體徵、輔助檢查、診斷方法、治療及預後等）和重複報導的文章，最後對符合標準的7例ATS患者進行了總結分析。共納入患者8例，其中男性3例，女性5例；年齡為12～42歲，起病年齡2～27歲。
2.2 結果
文獻報導的7例患者均具有發育畸形，其中4例患者眼距寬，其餘表現為小下頜、耳垂畸形、手指（足趾）彎曲、頸蹼；8例患者均有周期性麻痺發作，其中3例為四肢無力，5例為雙下肢無力；正常鉀型3例，低鉀型5例；心電圖提示心律失常的有6例，均表現為室性心律失常，其中QT間期延長3例，室性心動過速4例，頻發多源室性期前收縮1例，2例心電圖正常；8例患者中有5例行超聲心動檢查，其中2例提示心室結構改變；4例患者行肌電圖檢查，均提示CAMP波幅減低；1例患者胸部CT結果示兩側肺瀰漫性間質損害，提示肺水腫；8例患者均行基因檢測，突變基因均為KCNJ2基因的雜合突變，突變位點為：c.431G>C(p.G144A),c.899G>T(p.G300V),c.11062C>T(P.P186L),c.431G>C(p.G144A),c.919A>G(p.M307V),c.199C>T(p.Arg67Trp),c.491A>G(p.Gln164Arg),c.653G>A(p.R218Q）。
8例患者均多次發病，多次就診後，結合體徵、臨床表現、輔助檢查結果以及科室間會診發現，考慮ATS可能，行基因學檢查後發現KCNJ2雜合基因突變，進一步確診為ATS。8例患者均予以補鉀治療，2例患者針對心律失常予以β受體阻滯劑治療，1例患者予以葡萄糖酸鈣和乙醯唑胺治療，1例患者行多次電除顫、心肺復甦等搶救治療，予以機械通氣、抗炎、維持循環和保護心肌等對症治療，隨後給予胺碘酮抗心律失常治療，心律失常未得到控制後，加用美託洛爾，1月後植入心律轉復除顫器（ICD），並加用氟卡尼進行口服治療，心律失常得到控制。8例患者治療後周期性麻痺及心律失常均較前好轉出院。
3 討論
8例患者入院初期均未診斷為ATS，誤診率為100%。因患者發病初期均表現為發作性肢體無力，予以補鉀等對症治療後較前好轉，均被誤診為「周期性麻痺」。誤診時間為1個月至30年不等。我院診斷患者誤診時間為1個月，其中最長誤診時間為30年，主要原因與ATS臨床表現變異性高相關。
ATS是以周期性麻痺、室性心律失常及發育畸形組成的典型三聯徵，有頭部面部和四肢發育畸形，包括小頜畸形、牙發育畸形、低位耳、眼距過遠、手指彎曲變形，部分患者矮小和脊柱側凸[2]。
有研究報導，在36例KCNJ2突變基因攜帶者中，78%的患者至少有兩個畸形特徵，最常見的是一側手指變形（64%）和下頜發育不全（44%)[3]。有研究通過將KCNJ2基因突變片段在老鼠和非洲蟾蜍上進行表達，發現ATS疾病面部發育畸形的原因是存在於外胚層內源細胞膜中的KCNJ2突變基因片段表達後，通過改變的細胞膜鉀離子通過量，改變細胞膜的靜息電位，從而影響內源細胞早期正常的面部基因表達，引起異常的面部發育[2,4,5]。
周期性麻痺為AST的另一重要表現，其發病年齡變異性較大，通常在出現心臟症狀之前發病，過量運動後更易出現，主要表現為近端肌無力，發作時鉀離子濃度不定，可能是高鉀、低鉀或正常血鉀濃度，然而一些個案報導發現，在一固定家系中，鉀離子濃度是一致的[6]。
Canún和Andelfinger等[7,8]發現，在一家系周期性癱瘓僅選擇性表達在男性中。目前關於ATS患者產生周期性麻痺的主要機制是KCNJ2基因編碼內向整流的鉀離子通道蛋白Kir2.1主要表達於骨骼肌、心肌和腦，在緩衝細胞外鉀、控制細胞膜靜息電位和終末復極期動作電位中起重要作用[9]。而Kir2.1的突變可減少膜靜息狀態時鉀離子的通過量，減少了靜息膜電位值轉向去極化方向的可能性。而細胞膜的去極化可使鈉離子通道失活，阻礙了失活鈉通道的恢復，致使膜興奮性降低，從而產生骨骼肌麻痺[10]。
同時AST患者的心臟電生理表現也存在廣泛的變異性。部分患者表現為QT間期的延長，部分患者QT間期正常。國外文獻報導，AST患者經常在前導聯中可以看到顯著的U波[11]。心律失常的類型包括孤立的室性早搏、複雜的室性異位、多形性室性心動過速，如雙向室性心動過速或少見的間斷扭轉型室速[6,11,12]。
已有報導，KCNJ2突變的患者中出現完全性右束傳導阻滯、左束傳導阻滯和一級房室傳導阻滯情況[3]。有研究發現，ATS患者除了電生理的改變，還存在心臟結構的改變，如二尖瓣、主動脈瓣狹窄和肺動脈瓣狹窄[11,12]。Rezazadeh等[13]認為，ATS患者因室性心律失常可導致擴張型心肌病，同時還推測，Kir2.1在調節腹外側髓質組成的交感神經緊張素中起重要作用，也可能通過改變交感神經緊張和心室靜息膜電位而直接引起心室結構的改變。
ATS除了上述3個主要表現外，還包括一些其他異常，有擴張型心肌病、單側腎發育不良、腎小管功能缺陷、驚厥、腦白質病變、抽象推理和執行功能受損[9]。可能與Kir2.1分布廣泛，與第二信使和膜相關成分作用複雜，也可能擴展到其他分子靶點，直接或間接影響其他組織或器官的功能有關。
目前針對ATS的治療，主要是減少周期性麻痺的發作和治療心律失常。除了補鉀治療外，還可應用碳酸酐酶抑制劑和/或保鉀利尿劑來縮短發作時間、減輕症狀嚴重程度、降低發作頻率。對於高鉀型周期性麻痺，除了可使用利尿劑排鉀外，還可以應用10%的葡萄糖酸鈣或10%葡萄糖加胰島素來預防和控制發作；
對於正常鉀型，除了補液、補鈉、補鈣外，還可以應用乙醯脞胺進行治療[6]。對於ATS導致的室性心律失常的治療[11,12]，主要包括β腎上腺素阻滯劑、鈣通道阻滯劑維拉帕米，對於上述藥物無效的嚴重心律失常患者，可以考慮使用心臟起搏器或ICD來預防心臟猝死事件的發生。
綜上所述，AST是一種罕見的遺傳性疾病，其臨床表型變異性高，尤其是神經科及心內科醫師在工作中應進一步加強對該疾病的認識，掌握疾病的體徵及少見的臨床表現，在臨床工作中遇到周期性癱瘓患者應考慮ATS的可能，然後進行詳細病史採集、規範的查體、家族史詢問、心臟等多系統的檢查以及完善基因檢測，以減少AST的誤診、漏診。
參考文獻
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文獻出處：[1]王一旭,葛晗明,常明則,張格娟,馬娟.Andersen-Tawil症候群的臨床回顧性分析(附1例病例報導)[J].臨床醫學研究與實踐,2020,5(28):13-15.