克羅恩病合併再生障礙性貧血:病例特徵及機制和治療策略分析

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摘要

檢索並分析空軍軍醫大學附屬西京消化病醫院IBD資料庫2006年至2019年1月的數據，共檢索到CD合併再生障礙性貧血死亡病例4例，其中1例因小腸穿孔死亡，1例因病情進展自殺死亡，2例因疾病消耗和進展死亡。CD合併再生障礙性貧血是一種罕見但十分嚴重的臨床症候群，發病機制尚未明確，經典治療方案效果欠佳，患者預後差、死亡率高，異體造血幹細胞移植可能有效。

IBD主要包括UC和CD，是一組慢性復發性免疫異常性疾病，以腸黏膜慢性炎症和潰瘍形成為主要特點，患者常有腹痛、腹瀉、便血、貧血等多種臨床表現，其中CD臨床表現最為嚴重，可並發瘻管、腹腔膿腫、腸腔狹窄、腸梗阻、肛周病變（膿腫、瘻管、皮贅、肛裂）、消化道大出血、腸穿孔、癌變等，病程遷延，往往嚴重影響患者生命質量，甚至危及生命。目前IBD發病機制尚不完全明確，但免疫異常參與疾病的發生、發展已成為廣泛共識。再生障礙性貧血（aplastic anemia, AA）是由遺傳、免疫、環境等多種因素共同作用導致的一種骨髓造血功能衰竭症候群，患者主要表現為貧血、出血、感染，以及反覆輸血相關併發症。AA主要分為先天性和獲得性，其中先天性AA罕見，臨床上多為原發性獲得性AA，發病機制不明，目前認為T淋巴細胞異常激活導致骨髓損傷在原發性獲得性AA的發病過程中可能具有重要作用。

既往多篇文獻報導IBD可同時合併AA，但大部分是UC合併AA的病例報導，且多與用藥有關。關於CD合併AA的報導十分罕見，檢索PubMed資料庫僅發現2例病例報導，而對CD合併AA患者的臨床特點、內鏡下表現、臨床預後還知之甚少。通過空軍軍醫大學附屬西京消化病醫院IBD資料庫發現7例CD合併AA患者中4例因疾病進展死亡，現就此4例CD合併AA的死亡病例進行分析。

結果

1．CD合併AA死亡患者的基本特徵和臨床特點：

4例患者均為男性，無IBD、AA或其他自身免疫病家族史，無造血系統毒物接觸史，無急性肝炎病史或其他可導致AA的感染史。4例患者CD診斷年齡分別為59、28、29、25歲，CD隨訪時間分別為10、62、20、31個月；AA診斷年齡分別為59、14、29、25歲，AA隨訪時間分別為10、206、20、31個月。3例患者CD和AA同時診斷，1例患者的AA診斷較CD診斷早14年。腹痛是最常見的臨床表現，主要表現為間斷性腹部鈍痛，大部分可耐受，部位無特異性，1例患者(病例2)表現為右下腹痛，於外院診斷為"高度懷疑回盲部惡性腫瘤"並行右半結腸切除術，術後病理不詳。3例患者有高熱表現，體溫>39 ℃，伴或不伴寒戰。3例患者有糞便性狀改變，表現為糊狀糞便1例，腹瀉1例，糊狀糞便並血便1例，其中便血患者經內科保守治療後血便可控制。病例4有乏力症狀，考慮與患者貧血有關。根據Camitta分級標準，所有病例AA均為非重型。蒙特婁分型A3L3B3、A2L2B2p、A2L3B3p、A2L3B3(A3為年齡>40歲，A2為年齡17～40歲；L3為回結腸病變，L2為結腸病變；B3為穿透性病變，B2p為狹窄性病變同時存在肛周病變，B3p為穿透性病變同時存在肛周病變。)各1例。EB病毒免疫球蛋白G陽性(＋)3例，巨細胞病毒弱陽性(±)1例。1例有小腸穿孔修補術、小腸造口手術史，1例有右半結腸切除術、闌尾切除手術史。患者血液學檢測結果和骨髓穿刺結果見表1。

表1 4例克羅恩病合併再生障礙性貧血患者的血液學檢測和骨髓穿刺結果

2．CD合併AA死亡患者內鏡和小腸CT表現：

見圖1，4例患者內鏡下均可見非連續性重度炎症，伴潰瘍和狹窄形成，尤以回盲部和末端迴腸明顯，黏膜質脆伴炎症修復性結節形成，4例患者回盲瓣均嚴重變形（病例2既往有右半結腸切除史，回盲瓣已切除）。活組織病理檢查提示結腸全層炎伴潰瘍和非乾酪樣肉芽腫形成，符合CD病理表現。4例患者均接受了小腸三維CT檢查，結果提示小腸節段性不同程度的腸壁增厚，部分患者合併淋巴結腫大。

圖1 4例克羅恩病合併再生障礙性貧血患者的腸鏡下典型表現　A　病例1　B　病例2　C　病例3　D　病例4

3．CD合併AA死亡患者的治療方案和病程演進：

4例患者入院後均給予對症支持治療，包括戒菸、飲食指導、營養支持和緩解症狀等，同時進行實驗室和影像學檢查。CD合併AA的診斷明確後分別針對CD和AA給予藥物治療，針對CD的藥物包括糖皮質激素、美沙拉秦、英夫利西單克隆抗體、環孢素等，針對AA的藥物包括糖皮質激素、環孢素、司坦唑醇、粒細胞刺激因子等。併發症分為腸道局部併發症（主要包括消化道出血2例、腸結核1例）和腸道外併發症（主要包括肛瘻2例、骶髂關節炎2例、肺部真菌感染合併呼吸衰竭1例）兩類。4例患者均死於CD疾病進展或相關併發症，其中病例1因小腸穿孔死亡，病例2由於CD症狀嚴重、生命質量差於出院1個月後自殺死亡，病例3因疾病消耗於出院後第3個月死亡，病例4因疾病進展死亡。

討論

既往已有多篇文獻報導了IBD和血液系統疾病伴隨存在的情況，主要為UC同時合併血液系統疾病如骨髓增生異常症候群或白血病等，因為這兩種疾病都存在T淋巴細胞功能異常，這一共同的免疫學異常基礎可能導致了兩種疾病的伴隨發病，並且已有散在的文獻報導UC和AA存在伴隨發病的情況。而關於CD合併AA目前還罕有報導，至今僅有2篇文獻各報導過1例CD合併AA的情況，其中1例由日文文獻報導，另1例的描述信息則十分有限。

儘管CD合併AA不排除巧合的可能，但是根據既往文獻報導和新近研究進展，共同的發病機制導致兩者伴隨發病的可能性比偶然同時發病的可能性大得多，可能的發病機制主要包括以下3個方面。共同的免疫紊亂基礎可能導致了CD和AA的伴隨發病。造血幹細胞移植是AA的經典治療方案，既往有文獻報導，部分患者在接受造血幹細胞移植後，伴隨的CD也得以治癒。其他研究也證實異體造血幹細胞移植有助於促進CD病情緩解，提示兩者可能具有共同的發病基礎。核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2,NOD2）基因是人體固有免疫的重要組成部分，具有表達免疫受體從而識別病原微生物的作用，目前已證實NOD2基因突變會導致IBD發病風險明顯上升，有文獻推測NOD2基因突變還會導致NF-κB信號通路對造血幹細胞分化的調節功能受到影響，最終導致CD與AA同時發病。由CD或AA導致的免疫抑制有可能導致另一種疾病的發生。有文獻報導AA時中性粒細胞缺乏會導致慢性腸道感染，後者在CD的起病過程中發揮著重要作用，此外AA時全身貧血會導致腸壁缺血，對CD的發生具有重要促進作用；另一方面，已有文獻報導治療CD的藥物如美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巰基丙醇、柳氮磺吡啶導致AA發生，尤其是兒童罹患UC時，使用硫唑嘌呤、6-巰基丙醇後造血功能抑制是最主要的併發症，發生率高達40%。本研究中的4例患者可基本排除藥物誘導性AA的可能，因為這4例患者中有1例AA發病時間較CD早14年，其他3例患者CD和AA同時診斷，即診斷AA時患者均尚未開始治療CD。

臨床特徵方面，儘管這4例患者均為非重型AA，但病情嚴重，臨床病程均呈重症化表現。腹痛和高熱（39℃～40℃）是最常見的症狀，發熱的原因可能為腸道重症炎症，以及EB病毒或腸道菌群紊亂所致的潛在性腸道感染，原因是僅1例患者有肺部感染證據，其他3例均未發現肺部感染、創傷、腫瘤、血栓形成、泌尿系感染等常見發熱原因。內鏡和影像學表現上，所有患者均發現回盲瓣變形（病例2既往因回盲瓣潰瘍疑似惡性病變行右半結腸切除術）提示回盲瓣嚴重病變乃至變形可能是CD合併AA患者的臨床特點之一。由於回盲瓣處富含大量的淋巴細胞，提示這類患者免疫異常程度嚴重。既往報導的CD合併AA病例中也發現了回盲瓣變形，與本研究結果類似。目前本課題組已開始設計動物實驗旨在嘗試探索這一問題。CD合併AA患者腸道炎症往往十分嚴重，易發生出血、穿孔等嚴重併發症。本研究報導的4例CD合併AA患者小腸三維CT檢查結果均提示腸道重度炎症，可見腸壁不連續性全層增厚。

針對CD的治療需根據患者腸道炎症的位置、活動程度和臨床表現細化治療方案，以藥物治療為主，主要包括糖皮質激素類（如潑尼松和布地奈德）、美沙拉秦、免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和甲氨喋呤）、抗TNF製劑（如阿達木單克隆抗體和英夫利西單克隆抗體）治療，其他治療如營養支持治療、抗生素治療、omega-3脂肪酸製劑、益生菌製劑治療，以及幹細胞移植等。AA的治療主要包括支持治療如輸血糾正貧血、預防性血小板輸注，抗生素治療，免疫抑制劑治療如抗胸腺球蛋白、環孢素治療，以及造血幹細胞移植。CD與AA同時存在時，目前的治療主要以免疫抑制劑治療為主。本研究中4例患者均使用經典治療方案，但療效欠佳，患者病情未充分控制。病例1由於CD進展導致小腸穿孔出血，雖經手術修補穿孔並止血但效果不佳，患者死亡。病例2由於CD症狀持續，生命質量差，最終於出院1個月後自殺死亡。病例3由於CD和AA持續消耗於出院後第3個月死亡。病例4同樣因為CD和AA進展導致死亡。以上結果提示，針對CD和AA分別使用經典的藥物治療方案效果欠佳，分析原因可能為CD合併AA時常提示免疫異常更加嚴重，且CD與AA同時發病之後存在潛在的相互影響，亦不除外患者基因異常（先天性或後天基因突變）導致CD合併AA時易表現為重症病程。既往文獻報導使用造血幹細胞移植治療不僅能治癒AA，還有可能治癒CD，提示對於CD合併AA的患者，異體造血幹細胞移植治療可能是一種潛在治療手段。當CD合併肛瘻的患者對經典治療方案應答不佳時，肛瘻局部注射異體骨髓或脂肪間充質幹細胞有助於肛瘻的癒合。本研究中的4例患者均由於條件限制未考慮造血幹細胞移植治療。

綜上所述，CD合併AA是一種十分罕見的臨床症候群，臨床病程易重症化，內鏡和影像學檢查常提示腸道全層性重度炎，且預後不佳。CD和AA的共同發病機制可能為共同的免疫異常基礎，CD與AA互為基礎、互相影響或基因異常(先天性或基因突變)導致CD與AA同時發病。治療上，經典治療方案效果欠佳，異體造血幹細胞移植可能是一種有效的治療手段，對於經典方案效果不佳的肛瘻患者可考慮肛瘻局部注射異體間充質幹細胞。未來的研究方向一方面應繼續擴大樣本量，對此類患者的臨床特點進行更加細緻的總結；另一方面應重點探索導致CD合併AA的發病機制。

作者：劉真真, 蘇松, 張玉潔, 薛鮮敏, 時豔婷, 杜偉, 蔣明佐, 許冰, 儲屹, 吳楠, 吳開春, 梁潔 空軍軍醫大學附屬西京消化病醫院消化五科

來源：克羅恩病合併再生障礙性貧血死亡四例分析[J] . 中華消化雜誌,2020,40 (07): 480-483.

轉自：消化科空間