【前沿背景】
微型機器人的概念可以在人體內部被驅動和定位，以幫助疾病的診斷和治療。這種概念已經流行了數十年。這正是電影《夢幻之旅》（1966）的主題，潛艇及其乘員被縮小到微尺度，以便他們可以在患者體內航行以治療血塊。隨著納米科學和納米技術的飛速發展，功能性納米材料通過應用程式在機器人技術和納米醫學之間架起了一座橋梁，這些應用程式具有通過可編程的能量輸入以遙控方式按需執行指定任務的功能。微型機器人的尺寸通常小於1毫米，而納米機器人的尺寸小於1微米。由於體積小巧，m機器人可以進入人體內部複雜而狹窄的區域，例如腦血管的遠端和膽管，而現有的微創醫療設備和傳統機器人有時無法進入，而微創則無法訪問。
【綜述摘要】
微型/納米機器人（m-bots）因其在生物醫學工程和環境修復中的適用性而引起了極大的興趣。特別地，近年來它們在體內診斷和幹預中的應用已成為廣泛研究的焦點，其中各種臨床成像技術已用於定位和跟蹤。精心設計的m機器人與表面功能化，遠程驅動系統和成像技術的成功集成，已成為邁向生物醫學應用（尤其是體內應用）的關鍵一步。因此，本綜述針對生物醫學微型機器人的四個不同方面：設計/製造，功能化，驅動和本地化。從這些觀點出發，香港中文大學張立教授團隊綜述了機器人在診斷，傳感，顯微外科，靶向藥物/細胞遞送，血栓消融和傷口癒合中的生物醫學應用。對已開發的生物醫學m-bot系統進行全面比較並根據其特性進行評估。總結了該領域的當前挑戰和未來研究的方向。
如圖1所示，在這篇綜述中，作者研究了m-bot的五個方面，即它們的設計，功能化，驅動，本地化和應用程式。m機器人的設計由其化學性質和幾何形狀定義。m機器人的功能取決於在m機器人表面上物理錨固或化學結合的貨物/分子的類型。根據推進能量的類型，對操縱進行系統地總結，可以使用磁場，超聲波場，光，電場，燃料，熱量和馬蘭戈尼效應來推動機器人。還有混合型m-bot，也有基於m-bot的集體行為推動的。微型機器人的集體行為不僅取決於所施加的能量場下的推進力，還取決於各個微型機器人之間的內部相互作用。為了進行體內跟蹤，將基於採用的醫學成像技術討論m-bot的定位，並將其分為螢光成像，MRI，US成像和放射性核素成像。從以下方面對應用程式，特別是在m-bot體內使用的應用程式進行了綜述：診斷，分離和細胞生長，經口和注射方式的靶向治療，血栓消融以及其他生物應用程式。
圖1 用於生物醫學應用的微型機器人類型的示意圖，分為設計，功能化，驅動和定位（四個方面）。四個方面的進一步細節使用圖像進行了直觀介紹。m-bots在體內的應用列於外環，包括診斷，隔離和指導細胞生長，顯微外科手術，靶向藥物遞送，靶向細胞遞送，血栓消融和傷口癒合等。作者創建的帶有插圖的插圖，這些插圖均從以下參考文獻中複製而來。
3.m-Bots的功能化
Wang等通過基於模板的方法，提出了一種自推式Au/Ni/PANI/Pt微管裝置，隨後將其與伴刀豆球蛋白A凝集素生物受體功能化，以識別大腸桿菌。作者發現，如圖3a所示，m型機器人對於在燃料增強的環境和臨床樣品中輕鬆實時分離大腸桿菌非常有效。Guan等研發的Mg/Pt-聚（n-異丙基丙烯醯胺）（PNIPAM）Janus微電機在模擬的體液和血漿中表現出自主運動，並且由於部分功能化的熱響應PNIPAM可以有效地吸收，運輸和影響藥物的溫度控制釋放聚合物層（圖3d）。He等人開發了一種趨化導向的混合嗜中性粒細胞微機器人，該機器人是通過載有藥物的中孔二氧化矽NPs與大腸桿菌膜的偽裝方法製造的，然後由於嗜中性粒細胞具有獨特的趨化能力而被嗜中性粒細胞吞噬（圖3b）。
圖3 a）蛋白質（伴刀豆球蛋白A凝集素生物受體）在微管上識別大腸桿菌的功能化程序示意圖。b）混合中性粒細胞微機器人的製造示意圖，該機器人由塗有大腸桿菌膜的中孔二氧化矽NP組成。c）通過靜電自組裝過程將CdTe QD的功能化程序示意圖安裝到管狀微電機上。QDs功能化微型機器人在含有Hg2 +（3 mg L-1）和Pb2++Cu2+（5 mg L-1）的溶液中運動30 s前後的示意圖和螢光圖像，表明了Hg2+的選擇性檢測。d）Mg/Pt-PNIPAM Janus微電機溫度控制的藥物釋放示意圖。e）聚（3-氨基苯基硼酸/Ni/Pt微火箭的示意圖以及與葡萄糖和酵母細胞的相互作用以及果糖觸發了細胞的釋放。
4.1磁場推動的m機器
2006年，Zhang等人基於自捲曲技術，製造了一個微人工細菌鞭毛，其中包含一個磁性的Cr/Ni/Au頭和一個InGaAs/GaAs螺旋尾巴（圖4a）。在去離子水中，人造細菌鞭毛可以被驅動以在4.6 µm s-1的平移速度下在均勻的旋轉磁場下向前移動，轉彎並向後移動。此後，研究人員開發了許多其他方法，例如掠角沉積（GLAD）（圖4b），直接雷射寫入（圖4c），基於模板的電沉積（圖4d），自然模板方法（圖4e，f），流式光刻技術集成了微流體旋轉和螺旋系統（圖4g），以製造具有較小尺寸和環境東方特性的電磁螺旋機器人。
圖4 a）具有InGaAs/GaAs/Cr螺旋尾部的人工細菌鞭毛的FESEM圖像。b）SEM圖像顯示了由GLAD製造的螺旋形納米機器人，各個納米掃描器的軌跡在溶液中經過了預編程的「 R @ H」軌跡。c）通過直接雷射寫入和製備的微型機器人的SEM圖像來製造螺旋微型機器人的過程。d）通過基於模板的電沉積和基於商業AAO模板製造的大量Pd納米彈簧的SEM圖像，繪製了螺旋微結構的製造過程示意圖。e）通過生物模板法以及所製備樣品的SEM和TEM圖像f）製備多孔中空微螺旋。g）螺旋微型機器人的製造示意圖。製備的螺旋微型機器人的SEM圖像。h）在旋轉磁場下，磁性翻滾微型機器人的示意圖以及翻滾模式（可根據磁性試劑的排列方式進行縱向翻滾和橫向翻滾）。
4.2超聲波場驅動m機器人
除了可持續地驅動微型機器人外，超聲場還可以瞬時超高速度觸發微型/納米物體的噴射，這可能有利於組織屏障的穿透。Wang等開發了一種可控且功能強大的微彈工具，該工具通過電化學觸發的微炮（圖5a）來實現納米子彈（例如二氧化矽和螢光微球）的加載和發射。聚焦的超聲脈衝可能導致納米子彈的全氟化碳乳液自發蒸發。如圖5b所示，納米子彈以極高的速度彈出。圖5c，d示出了在US脈衝觸發動作之前和之後的微炮的SEM圖像和螢光圖像。該策略不僅提供了從微結構控制納米粒的發射方法，而且還為體內應用提供了更好的到達靶位的可及性和增強的組織穿透性。
圖5 a）通過模板電沉積製造微炮的過程的示意圖，以及通過將它們浸入凝膠基質內部並進入微炮內部來裝載貨物的示意圖。b）在微型大炮內部發射納米子彈的示意圖。c）SEM圖像顯示了在美國觸發發射之前和之後裝有納米子彈的微型加農炮。d）螢光圖像顯示了在美國觸發發射之前和之後微炮中裝載的螢光團。
Tang等開發了名為Janus TiO2/Si納米樹的輕型微遊泳器，該微遊泳器是通過在Si納米線上部分生長TiO2製成的（圖6a，b）。Janus TiO2/Si納米樹可以通過具有光電化學反應的自電泳來感知並定向到外部光源的照明方向，該光電化學反應在納米樹的相對兩端生成陰離子和陽離子，並模擬天然運動藻類的趨光性（圖6b，d）。通過控制光電陽極的ζ電位，可以實現微遊泳者的正和負趨光性（圖6e）。
圖6 a）TiO2/Si Janus納米樹的製造過程示意圖。b）在Si襯底上製備的Janus納米樹森林的偽彩色SEM圖像。c）照明下的Janus納米樹的推進機理示意圖。光激發的少數載流子驅動納米樹表面上的光電化學反應，不平衡離子產生的電場將帶電的納米樹向前推進。d）納米樹的受控運動。e）前兩張圖像的疊加圖像顯示了原始的和3-[2-（2-氨基乙基氨基）-乙基氨基]丙基三甲氧基矽烷（AEEA，帶正電）處理的Janus納米樹以趨光趨向的尾部向前形式遷移。
4.6.2天然微生物與人工微裝置的混合體
除了人工機器人之外，還開發了將自然微生物和人工微型設備相結合的混合機器人。Sanchez等人開發了由運動精子細胞和磁性微管組成的由精子推動的生物雜交微型機器人（圖9a）。微型機器人由精子細胞自我推動，並受到外部磁場的控制（圖9c）。與其他使用化學燃料的微型機器人不同，系統中沒有使用有毒燃料。另一個由磁場驅動和操縱的，由精子推動的，螺旋形的微型微生物機器人是由3D直接雷射寫入和隨後由同一研究小組鍍鎳製成的。受精子推動的微型機器人可以作為輔助工具，將健康但不能運動的精子傳遞給卵，這可能有助於不育治療（圖9b，d）。此外，他們發現這些生物雜交微掠物也可以用作靶向藥物遞送載體。這種生物混合微遊泳器中的運動精子細胞不僅起到提供推進作用的目的，而且還充當了載體。如圖9e所示，使用3D列印的磁性管狀微結構精確地控制了精子和命中誘導的精子細胞釋放以釋放藥物。Wang等人開發了一種具有趨化運動行為的智能自導向生物電機，該電機是通過將各種納米級有效負載（例如量子點，阿黴素鹽酸鹽藥物包覆的氧化鐵NPs和螢光素異硫氰酸酯修飾的Pt納米顆粒）功能化而製備的。
圖9 a）微型機器人的示意圖，該微型機器人由捕獲在微管內的活動精子細胞組成。b）由受外部磁場控制的磁螺旋微型機器人捕獲卵母細胞進行受精的過程。c）耦合過程顯示一個牛精子群被困在微管中。d）連續圖像顯示i）精子細胞偶聯，ii）運輸，iii）接近卵母細胞膜和iv）釋放過程。e）混合微型機器人將載藥精子的運輸和輸送到腫瘤細胞的示意圖。
6 m-Bots的生物醫學應用
儘管在過去的二十年中已經提出了許多微型/納米機械，並探索了它們在各種環境中的應用，但是直到最近幾年，此類裝置的體內使用才引起廣泛關注。在這一領域的廣泛研究正在逐漸彌合這些機器的研究與實際體內應用之間的差距。用於體內應用的微/納米機包括在實際體內環境以及在體外環境中正在研究的微/納米機，並顯示出在體內應用的前景。基於上述有關微/納米機械的設計，功能化，驅動和定位的討論，可以通過結合使用這些方法來解決體內應用，例如診斷，細胞分離，引導的細胞生長，靶向遞送和血栓消融方面（圖12）。當前針對體內應用的微/納米機器人系統主要用於圖12所示的器官/組織。
圖12 m機器人的可用生物醫學應用。
6.2顯微外科
傳統上，微創手術（MIS）是通過將拴系工具插入體外到體內目標部位來進行的，並且通常配備有光源，微型攝像頭以及用於抓取，切割和縫合的機械設備。Gracias等開發了由具有生物相容性和生物可吸收性的一氧化矽和二氧化矽組成的無繫繩細胞微爪，可用於抓緊單個細胞。釋放殘餘應力即可實現對單元的無繫繩抓緊（圖15）。
圖15用微機器人在血管中進行的微創手術。
磁性微型機器人的MIS也可用於治療眼部疾病。由於眼睛玻璃體的透明性，可以使用光學顯微鏡非常簡單地解決微型機器人在體內的實時定位問題。Nelson等人提出了一種用於眼科醫學的侵入性，無線操縱和動力微型機器人。這些微型機器人由磁性材料（例如CoNi）製成，並帶有Au和PPy塗層（圖16c）。無需縫合即可將它們與透明質酸溶液一起注入眼睛，並通過具有五個自由度的外部遠程磁場進行精確控制（圖16a，b）。圖16d顯示了注入過程。微型機器人可以精確地導航到傳統工具難以到達的區域。如圖16e所示，微型機器人可以到達靠近視網膜的玻璃體腔的後部進行手術。但是，根據微型機器人的植入時間，微型機器人的長期植入可能會導致視神經發炎和視網膜的永久性脫離（圖16f）。組織病理學研究進一步證實了炎症，如圖16g所示。最近，Fischer等人開發了一組光滑的微型螺旋槳（圖16h），該螺旋槳可以被磁驅動以穿透玻璃體（緊密的大分子基質）並在具有全氟化碳塗層的微型螺旋槳表面功能化後到達視網膜拖動（圖16i）。
圖16 微型機器人的微創眼科手術。
6.5傷口癒合
Kastrup等提出了一種由碳酸鹽和氨甲環酸製成的自推進式微型電動機（圖20a），由於釋放了CO2，它們可以以1.5 cm s-1的最大速度在水溶液中流動，並且可以逆著血流運動。已使用三種動物模型，即小鼠肝，小鼠尾巴和豬股動脈，來驗證凝血酶的增強遞送和嚴重出血的止血效果（圖20b，c）。當微電機上裝有凝血酶時，它們可以深入傷口（圖20c），縮短出血時間，並有效減少失血（圖20d）。
圖20 主動的基於運動的傷口癒合。a）釋放二氧化碳和伴隨貨物運輸過程在水中推進微電機的示意圖。
6.6大群機器人的生物醫學應用
m機器人的擁擠行為不僅拓寬了第4.7節中介紹的有關自然生物系統中自組裝行為的理解範圍，而且還挖掘出了潛在的應用，例如通過擁擠進行多重貨物操縱，防擴散 m機器人，增強的傳遞能力（圖21a），可調節的能量傳遞劑量調整以增強磁熱療（圖21b）以及細胞排列（圖21c）和細胞內細胞器操縱。
圖21使m-bot走向體內應用。
參考文獻：
doi.org/10.1002/adma.202002047
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