藥學院尉遲之光團隊及國際合作團隊在Nature Chemical Biology發文...

本站訊 2020年8月17日，天津大學尉遲之光團隊和加拿大英屬哥倫比亞大學Filip Van Petegem團隊合作在Nature Chemical Biology發表了題為Structural basis for diamide modulation of ryanodine receptor的研究論文，首次闡明了雙醯胺類藥劑與魚尼丁受體結合的結構基礎，為進一步理解雙醯胺的作用機理以及抗藥性產生的機制提供了重要理論依據。

雙醯胺類殺蟲劑是由杜邦、拜耳和先正達等公司研發的目前市場上最受歡迎的殺蟲劑品種之一，可以控制包括二化螟、棉鈴蟲、草地貪夜蛾、小菜蛾在內的眾多鱗翅目和鞘翅目農業害蟲，由於其高物種選擇性和對環境友好，迅速佔領全球市場，年銷售額超過20億美元。然而隨著雙醯胺類殺蟲劑的大範圍使用，在全球多個國家和地區已發現抗藥性超過千倍的害蟲種群，在某些地區對特定害蟲已處於無藥可用的危險被動處境。因此理解雙醯胺作用機理和害蟲抗藥性產生的機制，並針對性開發新型綠色殺蟲劑的需求已迫在眉睫。

在該研究中，團隊成功獲得了解析度為3.8Å的氯蟲苯甲醯胺與魚尼丁受體複合物冷凍電子顯微鏡結構。結構清晰揭示出氯蟲苯甲醯胺結合在通道的電壓感受功能域，通過拉動S4-S5連結螺旋，引起通道孔區的開放，從而造成鈣離子的持續釋放，達到殺蟲效果。有趣的是，四個已知的抗性突變都圍繞在藥劑結合口袋的附近，卻以兩種截然不同的形式影響藥物的結合。研究人員綜合細胞螢光實驗、突變果蠅實驗和定量計算分析，闡明了氯蟲苯甲醯胺高物種選擇性的分子基礎，並且預測了另一類重要雙醯胺類藥劑氟苯蟲醯胺的作用模式。同時研究人員還提出了針對雙醯胺結合位點設計藥物治療人類肌肉疾病和心臟疾病的新思路。此項成果為基於魚尼丁受體靶標的藥物篩選和理性設計提供了準確的結構模版和理論基礎，具有十分深遠的意義。

天津大學尉遲之光和英屬哥倫比亞大學Filip Van Petegem教授為該論文的共同通訊作者；天津大學藥學院博士生馬瑞芳，博士後馬丹，博士生薑恆以及英屬哥倫比亞大學博士後Omid Haji-Ghassemi為文章共同第一作者；加拿大英屬哥倫比亞大學、荷蘭瓦格寧根大學、南京中醫藥大學、南開大學、日本順天堂大學和德國圖賓根大學為合作單位，天津大學為第一署名單位。

相關論文信息：

DOI：10.1038/s41589-020-0627-5

（編輯 焦德芳 陳錚傑）