生物治療國家重點實驗室董浩浩團隊在 Nature Structural & Molecular Biology 上發表研究論文

2020-11-21 瀟湘名醫

近日，生物治療國家重點實驗室董浩浩研究員團隊在國際期刊 Nature Structural & Molecular Biology（IF：12.109）上發表了題為 「Structural insights into outer membrane asymmetry maintenance in Gram-negative bacteria by MlaFEDB」 的研究論文，解析蛋白質機器 MlaFEDB 的結構和功能，揭示革蘭氏陰性菌維持外膜不對稱性的分子機理。

該研究工作由董浩浩研究員團隊、浙江大學醫學院冷凍電鏡中心主任張興教授團隊及英國東安格利亞大學醫學院董長江教授團隊合作完成。論文第一作者為四川大學生物治療國家重點實驗室副教授唐曉迪博士、浙江大學冷凍電鏡中心負責人常聖海博士及四川大學博士研究生喬文為並列第一作者。該研究得到了四川大學魏霞蔚教授和朱曉峰教授團隊的支持。四川大學生物治療國家重點實驗室和國家老年疾病臨床醫學研究中心為該論文第一單位和通訊作者單位。

該研究揭示多重耐藥細菌-革蘭氏陰性菌用於轉運外膜磷脂成分從而維持外膜不對稱性結構的蛋白質機器複合物MlaFEDB，與其底物磷脂、AMP-PNP和ADP結合狀態下的四個高解析度冷凍電鏡結構。通過對結構的分析，細胞體內功能研究，以及基於螢光共振能量轉移技術 (FRET) 的體外磷脂轉運實驗，全面闡述該蛋白質機器重要功能位點及其高效能的轉運機制。

細菌感染的耐藥性是醫學界的重大難題之一。革蘭氏陰性菌（銅綠假單胞菌、腸桿菌、鮑曼不動桿菌）是臨床常見，也是耐藥菌最為集中的一類致病菌。它們特有的外膜結構在允許養分進入的同時能有效屏蔽抗生素藥物的進入，從而產生耐藥性。革蘭氏陰性菌外膜的選擇通透性歸結於其內小葉磷脂層和外小葉脂多糖層的非對稱性的構造。維持細菌外膜的非對稱性對於革蘭氏陰性菌的存活具有重要意義。非對稱脂質維持蛋白MlaFEDBCA (Maintenance of lipid asymmetry) 通過回收細菌錯誤分布在外膜外小葉的磷脂來維持外膜非對稱性結構，對於維持革蘭氏陰性菌外膜穩定性起到了重要的作用。

該複合體在細菌內膜和外膜之間形成轉運通道。首先，外膜蛋白複合體MlaA/OmpF (C) 將外膜外小葉中的磷脂轉運給周質蛋白 MlaC, 而MlaFEDB作為一個ABC轉運體蛋白，位於細菌內膜上，負責通過ATP水解耗能的方式將周質蛋白MlaC結合的磷脂進行抽提，再將其轉運到內膜。有意思的是，該研究發現MlaFEDB的底物結合腔中結合磷脂親水頭的功能位點處於底物結合腔的中間位置，兩邊的胺基酸均為疏水殘基，這預示著磷脂將有可能以正反兩種方式結合。體外磷脂轉運實驗同時證實MlaFEDB參與磷脂雙向轉運的可能性。不同的是，外膜磷脂向內轉運需要依賴ATP能量，而將內膜磷脂向外轉運則是非能量的擴散現象。該蛋白質機器發現具有雙向轉運可能的細菌ABC轉運體蛋白，雖然目前現階段 MlaFEDB更被相信其首要功能是通過消耗能量將外膜中的磷脂逆向轉運到內膜，以維持外膜結構的非對稱性。此外，該研究通過突變和轉運實驗確定了多個提高細菌藥物敏感度的功能位點，這些功能位點可作為新型抗菌素設計的有效靶點。總之，該研究對抵抗超級細菌感染的新型藥物研發開闢了新方向，具有重要的指導意義。

原文連結：https://www.nature.com/articles/s41594-020-00532-y

【來源：四川華西醫院】

版權歸原作者所有，向原創致敬

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