生物治療國家重點實驗室鞏長暘團隊在Advanced Functional Materials上發表研究論文

2020-12-09 瀟湘名醫

近日,生物治療國家重點實驗室鞏長暘研究員團隊在材料領域知名期刊Advanced Functional Materials(IF:16.836)上發表了題為「Multistage Sensitive NanoCRISPR Enable Efficient Intracellular Disruption of Immune Checkpoints for Robust Innate and Adaptive Immune Coactivation」的研究論文,報導了一種新型多級響應型納米CRISPR/Cas9遞送系統,首次通過胞內阻斷方式完成腫瘤細胞CD47和PD-L1雙免疫檢查點的徹底阻斷,實現體內抗腫瘤適應性免疫和固有免疫的雙重激活。

正常情況下,免疫系統可以識別並清除體內的腫瘤細胞。但是為了生存和生長,腫瘤細胞通過免疫逃逸機制來躲避免疫系統的清除。如今,位於免疫療法前沿的檢查點藥物通過阻斷免疫檢查點,為多種惡性腫瘤的治療帶來了曙光。然而,由於腫瘤的異質性,單一檢查點阻斷的免疫應答率並不理想,而同時使用多種免疫檢查點治療又不可避免的產生免疫相關毒副作用。儘管雙特異性抗體能夠解決這一問題,但漫長的研發過程和高昂的研發成本使其臨床轉化面臨巨大的挑戰。

現有免疫檢查點藥物主要以胞外阻斷的方式發揮作用,這種方式作用時間較短且阻斷不完全。本研究創新設計了一種新型的多級響應型CRISPR/Cas9遞送系統MUSE,創新性的通過胞內阻斷方式實現安全高效的雙免疫檢查點的徹底阻斷。CD47作為一種「別吃我」(Don『t eat me)信號,能夠保護腫瘤細胞不被巨噬細胞消滅;而PD-L1可以通過結合PD1,抑制T細胞的增殖和抗腫瘤功能,因此,它們是激活抗腫瘤適應性免疫和固有免疫的關鍵靶點。因此,研究中設計了靶向PD-L1和CD47的多靶點CRISPR/Cas9系統(MT-CRISPR/Cas9 system),在MUSE的高效負載下,能夠克服體內多道生理屏障,精準到達腫瘤部位,完成胞內CD47和PD-L1的高效敲除和阻斷。小鼠惡性黑色瘤模型治療結果顯示:搭載MT-CRISPR/Cas9的MUSE系統,能夠重塑腫瘤抑制性免疫微環境,同時激活巨噬細胞和T細胞的抗腫瘤作用,顯著抑制腫瘤的生長,延長小鼠的生存時間。該研究針對目前臨床亟待解決的重要難題,提出了一種全新的多靶點免疫治療策略,為腫瘤免疫治療提供了新的思路和基因編輯技術應用平臺。

我院腫瘤生物治療研究室博士後王寧為該論文第一作者,合作導師、我院鞏長暘研究員為該論文的通訊作者,華西醫院為第一作者單位。該研究相關工作受到國家自然科學基金、華西醫院135計劃等項目的資助。

原文連結:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202004940

【來源:四川華西醫院】

版權歸原作者所有,向原創致敬

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