J. Am. Chem. Soc.:上海有機所硫肽類抗生素的生物合成研究取得...

2021-01-11 生物谷

許多具有生物活性的肽類天然產物都擁有羧基末端醯胺化的結構。醯胺的形成一般由天門冬氨酸合成酶類蛋白所催化，其過程包括以穀氨醯胺為底物原位生成氨，後者進攻由ATP活化的羧基基團而產生醯胺並伴隨穀氨酸、AMP和PPi的釋放。此外，很多動物激素的末端醯胺形成則包含一個二價金屬離子依賴的氧化過程，通過羧基端延伸的甘氨酸殘基Cα-位上羥基的引入而去烷基化，生成醯胺並釋放乙醛酸。與上述兩種常見的方式明顯不同，中科院上海有機化學研究所生命有機國家重點實驗室的研究人員，在硫肽類抗生素的生物合成途徑中發現了一種內源性、非氧化的新型醯胺化形成機制。

硫肽類抗生素是一類富含元素硫、結構被高度修飾的聚肽類天然產物，所有的成員都具有一個以6元雜環為核心、由多個5元雜環和脫水胺基酸所組成的環肽結構。大多數硫肽類抗生素具有良好的抗菌活性，其中部分成員對多種耐藥性的條件致病菌具有極強的殺傷效果。上海有機所的研究人員近期揭示了硫肽生源途徑的共同特點，即以一條核糖體來源的前體肽（NosM）為底物，經過保守的翻譯後修飾而形成特徵性的框架結構（Chem. Biol. 2009, 16, 141; ACS Chem. Biol. 2009, 4, 855; Mol. BioSyst. 2010, 6, 1180）。這一發現引起了廣泛的關注和興趣（亮點評述：SciBX 2009, 2(10)， DOI: 10.1038/SciBX.2009.423; Angew. Chem. Ind. Ed. 2009, 48, 6770; Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 153）。

經過進一步的努力，最近該課題組研究人員以通訊的形式報導了硫肽成員諾絲七肽（nosiheptide）生物合成途徑中一個新型蛋白NosA的功能。NosA作用於一個末端為雙脫水丙氨酸的硫肽中間產物（來源於前體肽NosM）以催化醯胺的形成：首先，末端的脫水丙氨酸殘基異構形成甲基亞胺，在水分子的親核進攻下生成水合產物；接著，後者通過C-N鍵的斷裂來完成諾絲七肽合成的最後一步反應，形成末端醯胺的同時釋放出丙酮酸。這一機制在含吲哚側環的硫肽成員生物合成途徑中具有普遍性，其底物特徵在於前體肽在羧基端帶有一個額外延伸的絲氨酸。NosA蛋白功能的發揮有賴於絲氨酸在早期的翻譯後修飾過程中脫水形成烯胺的結構，其轉化側鏈開環底物的能力為運用組合生物合成的技術改變硫肽末端的功能性提供了選擇。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦原文出處：

J. Am. Chem. Soc.  DOI: 10.1021/ja106571g

NosA Catalyzing Carboxyl-Terminal Amide Formation in Nosiheptide Maturation via an Enamine Dealkylation on the Serine-Extended Precursor Peptide

Yi Yu?, Heng Guo?, Qi Zhang?, Lian Duan?, Ying Ding?, Rijing Liao?, Chun Lei?, Ben Shen?, and Wen Liu*?

State Key Laboratory of Bioorganic and Natural Products Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, 345 Lingling Road, Shanghai 200032, China, and Division of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin 53705, United States

The carboxyl-terminal amide group has been often found in many bioactive peptide natural products, including nosiheptide belonging to the over 80 entity-containing thiopeptide family. Upon functional characterization of a novel protein NosA in nosiheptide biosynthesis, herein we report an unusual C-terminal amide forming strategy in general for maturating certain amide-terminated thiopeptides by processing their precursor peptides featuring a serine extension. NosA acts on an intermediate bearing a bis-dehydroalanine tail and catalyzes an enamide dealkylation to remove the acrylate unit originating from the extended serine residue.

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