J Am Chem Soc.:上海藥物所小分子調控核酸去甲基化研究取得階段進展

2021-01-11 生物谷

中科院上海藥物所楊財廣課題組與蔣華良課題組合作，基於mRNA中N6位甲基化修飾的腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)去甲基化酶FTO結構開展小分子調控研究，首次獲得了對核酸去甲基化酶，例如FTO具有酶活和細胞活性的小分子抑制劑。論文於2012年10月11日在線發表於《美國化學會期刊》Journal of the American Chemical Society上。

最新研究表明，m6A 廣泛分布於基因轉錄區, 約每2000個鹼基中存在一個m6A修飾位點，人類7000多個基因中存在約12000個m6A位點，mRNA中的m6A的修飾水平在廣譜基因表達中發揮著基礎性調節作用。這些前沿進展開闢了以「RNA修飾/去修飾與調控」為核心內容的表觀遺傳學研究領域中的新方向。FTO是α-酮戊二酸依賴的核酸修復AlkB家族氧化酶的人同源蛋白，與II型糖尿病、阿爾茨海默症、心腦血管疾病等關係密切, 是目前已知的唯一能夠在體外和細胞內使mRNA中m6A去甲基化的核酸氧化酶。

在該研究中，上海藥物所楊財廣課題組在對AlkB同源蛋白ABH2/ABH3識別鹼基損傷機制（Mol BioSyst, 2010, 6, 2143；Nat Struct Mol Biol, 2012, 19, 671）研究積累的基礎上，與蔣華良課題組羅成研究員組成研究團隊，指導博士研究生陳報恩和葉飛等，基於FTO晶體結構開展小分子抑制劑的篩選和作用模式研究。該研究團隊綜合運用藥物設計、生物化學和生物物理等手段，首次獲得天然產物大黃酸等一類對FTO具有酶水平抑制活性的小分子化合物。大黃酸可以與核酸底物競爭結合位點，抑制FTO對RNA中m6A的去甲基化作用。細胞實驗數據表明，大黃酸能夠以濃度依賴方式調節細胞內mRNA中m6A修飾水平。該研究結果闡明了m6A對mRNA的動態修飾過程是可以通過化學幹預的手段來實現調控的，這為進一步揭示m6A修飾的mRNA的調控通路，發現潛在的mRNA去甲基化酶提供了探針化合物。然而，如何實現探針化合物在細胞水平上的選擇性和特異性仍將成為該研究團隊後續研究的新挑戰。

本研究工作得到了中國科學院「百人計劃」和「幹細胞與再生醫學」先導專項，國家自然基金委和科技部的資助並得到藥物所多個課題組的大力協助。（生物谷Bioon.com）

Development of Cell-active N6-Methyladenosine RNA Demethylase FTO Inhibitor

Chen B, Ye F, Yu L, Jia G, Huang X, Zhang X, Peng S, Chen K, Wang M, Gong S, Zhang R, Yin J, Li HY, Yang Y, Liu H, Zhang J, Zhang HY, Zhang A, Jiang H, Luo C, Yang CG.

The direct nucleic acid repair dioxygenase FTO is an enzyme that demethylates N6-methyladenosine (m6A) residues in mRNA in vitro and inside cells. FTO is the first RNA demethylase discovered that also serves a major regulatory function in mammals. Together with structure-based virtual screening and biochemical analyses, we report the first identification of several small-molecule inhibitors of human FTO demethylase. The most potent compound, the natural product rhein, which is neither a structural mimic of α-ketoglutarate nor a chelator of metal ion, competitively binds to the FTO active site in vitro. Rhein also exhibits good inhibitory activity on m6A demethylation inside cells. These studies shed light on the development of powerful probes and new therapies for use in RNA biology and drug discovery.

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