J. Med. Chem.:上海藥物所靶向c-Met抗腫瘤小分子抑制劑研究取得進展

2021-01-16 生物谷

受體酪氨酸激酶c-Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中高表達並異常激活，在腫瘤發生發展、侵襲轉移、化療抗性等各個環節均發揮關鍵作用。不同於其他激酶，c-Met作為腫瘤信號網絡通路中的關鍵節點蛋白，可以與細胞表面其他激酶、受體相互作用而備受關注。特別是，MET基因擴增與20%的EGFR-TKIs獲得性耐藥密切相關，因此尋找新穎高效的c-Met抑制劑已成為醫藥界研究的前沿熱點。

上海藥物所藥物化學課題組和腫瘤藥理課題組研究人員通力合作，通過合理的藥物設計和結構優化，發現了一類選擇性地靶向受體酪氨酸激酶c-Met的多取代喹啉衍生物，其在分子水平對c-Met酶活抑制高達0.95 ± 0.13 nM，與已報導的高活性化合物相當。進一步研究表明，這類化合物對c-Met活化介導的下遊關鍵信號通路以及c-Met依賴性腫瘤細胞株的增殖具有明顯的抑制作用。同時，體內結果顯示，該化合物對HGF誘導的c-Met依賴性人神經膠質瘤U87-MG裸小鼠移植瘤和非HGF依賴性的NIH3T3/TPR-Met裸小鼠移植瘤的生長均具有明顯的抑制作用。 這一研究結果不僅為進一步研究c-Met介導的生物功能提供了一類全新的分子探針，同時為開發具有我國自主智慧財產權抗腫瘤藥物提供了一類潛力較好的藥物先導物。

研究成果最近發表在《Journal of Medicinal Chemistry》 (2011, 54：2127-2142)上。文章發表第二天即收到美國Calbiochem公司要求購買並商品化該產品的請求。同時，SciBX (The Science Business eXchange， 是由Nature出版社推出的，以分析生命科學領域最具商業潛力的學術文獻為內容的電子期刊) 也把這一工作作為本周新聞進行報導（http://www.nature.com/scibx/journal/v4/n13/pdf/scibx.2011.363.pdf）。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦原文出處：

J. Med. Chem., 2011, 54 (7), pp 2127–2142  DOI: 10.1021/jm101340q

Synthesis and c-Met Kinase Inhibition of 3,5-Disubstituted and 3,5,7-Trisubstituted Quinolines: Identification of 3-(4-Acetylpiperazin-

1-yl)-5-(3-nitrobenzylamino)-7- (trifluoromethyl)quinoline as a Novel Anticancer Agent

Yuanxiang Wang?, Jing Ai?, Ying Wang?, Yi Chen?, Lu Wang?, Gang Liu?, Meiyu Geng*?, and Ao Zhang*?

By use of an improved synthetic strategy, a series of 3,5-disubstituted and 3,5,7-trisubstituted quinolines were readily prepared. 3,5,7-Trisubstituted quinolines 21a?c, 21l, and 27a?c were identified as the most potent c-Met inhibitors with IC50 of less than 1.0 nM. Compound 21b showed the most promising overall PK profile and has high potency and extraordinary selectivity to c-Met against c-Met family member Ron and 12 other tyrosine kinases. It produced constitutive inhibition of c-Met phosphorylation in c-Met dependent cell lines. At doses of 100 mg/kg, compound 21b showed statistically significant tumor growth inhibition (68?69%) in both NIH-3T3-TPR-Met and U-87 MG human gliobastoma xenograft models. These results clearly indicated that compound 21b is a potent and highly selective c-Met inhibitor. Its favorable in vitro and in vivo profiles warrant further investigation.

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