2019年4月15日，中科院上海藥物研究所楊財廣課題組與美國陳建軍課題組和錢志堅課題組合作研究，在化學幹預RNA甲基化（m6A）修飾方向上取得新進展。研究成果在線發表於Cancer Cell。
時隔一年多，兩個課題組再度合作，並聯合國內各大高校研究所，於2020年7月13日在Cancer Cell在線發表了題為「Targeting FTO SuppressesCancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion」的文章，即靶向FTO抑制癌症幹細胞的維持和免疫逃避，揭示了FTO在癌症幹細胞自我更新和免疫逃避中發揮重要作用，並強調了靶向FTO治療癌症的廣泛潛力。
在超過170個修飾的RNA核苷酸中，N6甲基腺苷（m6A）是真核生物mRNA中最豐富和最普遍的內部修飾，脂肪組織和肥胖相關蛋白質（FTO）是第一個通過Fe(II)/a-KG依賴雙加氧酶機制從RNA中去除m6A的RNA脫甲基酶，揭示了細胞內m6A修飾是動態可逆的過程。最近發現，FTO基因是白血病、乳腺癌、成膠質細胞腦瘤等癌症發生的重要致癌基因之一。
這些數據表明FTO是一個很有前途的治療靶點。但已經確定的FTO抑制劑其敏感性和特異性較低，臨床潛力有限。本篇文章通過一系列的篩選和驗證分析，確定了兩種有效的小分子FTO抑制劑。
圖片來源：Cancer Cell
研究人員首先對來自美國國家癌症研究所的上萬種化合物進行了基於結構的虛擬篩選，鑑定出兩種化合物（CS1和CS2），它們在抑制AML細胞活力和FTO脫甲基酶活性方面表現出一貫的強大效果。CS1和CS2是高效的FTO抑制劑，在體外具有很強的抗白血病作用，與之前報導的兩種FTO抑制劑（FB23-2和MO-I-500）相比，CS1和CS2在抑制AML細胞活力方面表現出更高的功效，AML細胞的IC50值降低了10到30倍，表明它們的療效大大提高。
隨後，研究人員研究了FTO敲除或其抑制劑對AML細胞活力、分化及白血病幹細胞/啟動細胞自我更新的影響並探討了CS1和CS2處理後對FTO的信號通路的調節。實驗表明敲除FTO顯著促進細胞凋亡和髓系分化，並抑制人類原代AML CD34+細胞的集落形成能力，意味著FTO在LSCs/LICs的自我更新/再增殖中發揮作用。而在體內的試驗也證明了CS1和CS2較強的抗白血病作用。
進一步實驗中，研究人員對FTO/m6A軸調節免疫檢查點的基因表達進行了探索，發現在LILRB基因中，只有LILRB4的表達被FTO 敲除顯著下調，這意味著LILRB4可能是AML細胞中FTO的靶點，這在隨後的研究中也得到驗證，FTO抑制劑或敲除增加了LILRB4 mRNA轉錄物上的m6A修飾豐度，表明FTO通過抑制m6A修飾的LILRB4 mRNA的衰減，對AML中LILRB4的表達產生積極的調節作用。此外，FTO抑制使人類AML細胞對T細胞敏感，克服低甲基化藥物（HMA）誘導的免疫逃逸。
值得注意的是，這項研究也表明，CS1和CS2具有很強的抗腫瘤效果和最小的副作用，這表明它們非常適合臨床應用。
總的來說，作者確定了兩種有效的FTO抑制劑，並證明了以FTO/m6A軸為靶點可以顯著抑制腫瘤幹細胞的自我更新和免疫逃避，這突出了通過有效抑制劑靶向FTO信號的廣泛潛力。