關於ADAURA研究的幾點思考

來源: 腫瘤論壇

ADAURA研究是第一個探索三代藥物術後輔助治療肺癌患者的大型臨床研究，該研究於今年ASCO年會首次進行數據披露，同年的ESMO年會，腦轉移亞組數據在主席論壇發布且全文更是同步發表於殿堂級醫學期刊——《新英格蘭醫學雜誌》。

ADAURA研究於2015年11月完成首例患者入組，原計劃於2022年進行首次數據展示，但2020年4月，獨立評審委員會的預設分析認為，患者如獲益顯著，因此研究得以提前兩年終止。筆者認為，ADAURA研究無論是研究設計還是最終結果，都是一項令人印象極為深刻的研究：

首先，研究結果極為亮眼。在II期及III期人群中，HR值僅為0.17，這是什麼概念？也就是說，兩組之間的預後差異已經不是用「巨大」來形容，而是「雲泥之別」。在ALK這條通路，即使是三代藥物蘿拉替尼和一代藥物克唑替尼進行比較，也沒有達到如此低的HR值，可以說這為絕大多數術後患者提供了一個治癒的方法，也是迄今為止筆者見過的最低的HR值；

其次，OS結果同樣值得期待。今年ASCO年會，與ADAURA研究同時公布的還有ADJUVANT研究最終的OS數據。熟悉肺癌領域的同行應該對這一研究不陌生，該研究探索的是一代藥物術後輔助治療的療效及安全性。儘管首次數據分析時，DFS為陽性結果，但前期DFS的巨大獲益並未轉化為OS的獲益，這也使得一代藥物能不能用於術後輔助治療極具爭議。而ADAURA研究中，0.17的HR值使得DFS的獲益轉化為OS獲益的可能性非常大，儘管OS的公布肯定要等待非常長的時間，一旦DFS和OS均是陽性結果，那這一治療策略幾乎不存在爭議；

最後，該研究在研究設計方面非常巧妙而且吸取了ADJUVANT研究的教訓。在ADJUVANT研究中，術後的患者隨機分為化療組和靶向組，靶向治療組患者並未接受化療，由於術後輔助化療仍然是標準治療，因此這一設計在當時曾引起爭議。ADAURA研究吸取了這一教訓，在隨機化之前允許患者接受化療，從而避免了這一爭議。此外，隨機化時間向後推，放在化療後，使得奧希替尼的對照組可以是安慰劑而不是化療，這更容易得到出色的結果且不違反倫理。需要注意的是，該研究設置了兩個主要研究終點：II-III期患者的DFS及全部患者的DFS(包括了Ib期患者)，而在I類錯誤控制上並未採用α拆分而是採用傳遞的方法，這就有效避免了將Ib期患者貿然納入分析後導致的陰性結果出現。這樣，即使在全部人群中的結果是陰性的，也可以在II-III期患者中得到陽性結果，為研究設置了一個「兜底」。

儘管ADAURA研究數據亮眼，結果喜人，但是筆者在閱讀的時候仍然發現幾個問題，藉此與同行共同探討：

首先，該研究的對照組是安慰劑。當然，患者隨機化前已經允許接受化療，即當前標準治療，因此，接受安慰劑治療並不違反倫理，但是，這可能導致盲法被破壞。我們知道，通常情況下，安慰劑的主要成分是麵粉，口服安慰劑幾乎不存在不良反應，而奧希替尼卻存在皮疹、腹瀉、甲溝炎等不良反應。因此，儘管ADAURA研究是一個雙盲的研究設計，但研究者完全可以通過不良反應從而大致判斷出來患者接受的何種治療，盲法至少在一定程度上被破壞了。這種情況下，將獨立評審委員會評估的而不是研究者評估的DFS設置為主要研究終點可能更加恰當。

其次，關於復發的判斷，這是一個極具挑戰性的問題。臨床實踐中，取得病理學證據是唯一確認復發的金標準，但由於某些特殊部位(如顱腦、骨復發)或患者拒絕有創操作，取得病理學證據存在很大困難，因此，基於影像學的評估也被認可。在ADAURA研究中，確認復發的方法包括CT、MRI或病理，但該研究中，有多少患者是被病理學確認復發的呢？結合第一條，我們可能會腦補出來一個有趣的情景：假如患者治療過程中，肺部出現新發病灶，但病灶性質不能明確，而患者又拒絕活檢。如果患者在治療過程中出現了腹瀉、皮疹等奧希替尼治療的相關不良反應，那就意味著研究者可以大概判斷出患者接受的是研究藥物治療，可能判定為非復發；如果患者未出現任何不良反應，則接受安慰劑治療的可能性較大，有可能判斷為復發，而ADAURA研究研究的評估周期為24周(半年)一次，這會引入較大的評估偏倚。

最後，患者是否是連續入組。這個問題可能會有點「無釐頭」，為什麼入組是否連續會影響結果呢？我們先來看看ADAURA研究的基線數據，在該研究中，奧希替尼組I期、II期和III期的患者比例分別為32%、34%和35%。看到這裡，可能部分同行專家會看出來問題——III期患者的比例竟然比I期還要高。我們知道，能接受手術治療的患者，I期患者所佔比例是最高的，筆者曾經統計過本單位近2萬例數據，I期患者比例為60%左右，III期患者比例僅為15%左右。我們可以考慮一下，為什麼III期的治療是整個肺癌治療領域中爭議最大的，不僅僅是因為III期分為了眾多類型，另一方面也是因為III期患者比例更低，入組存在很大的困難。而在ADAURA研究中，III期患者的比例竟然超過了I期的比例，似乎有些反常。我們知道，分期越晚，患者術後復發的可能越大，接受治療的獲益就越大，因此，納入更多III期的患者有助於得到陽性結果。如果說研究的入組不是連續的，就意味著入組人群是精心「挑選」過的。這種情況下，當研究設置的臨床背景與真實世界存在極大差異的時候，結論在真實世界中是否繼續適用，需要謹慎考慮。