諾獎得主起訴被拖欠的220億專利費背後，大戰在2020年上演...

作者丨毛三

日前，年近80歲的諾貝爾生理學或醫學獎得主本庶佑（uku Honjo）宣布將起訴小野製藥公司，要求其支付拖欠的針對PD-1抗癌藥物Opdivo的226億日元（約合2.07億美元）專利費用。「小野製藥公司沒有做任何的科學事情，他們只是幫助我申請了專利。」本庶佑面向媒體宣稱。

這位1992年最早在淋巴細胞膜上發現一種免疫球蛋白受體，並將其命名為PD-1(Programmed cell Death 1)的著名免疫學家，於2003年開始牽手小野製藥，直到2007年BMS加入，將這款重磅PD-1藥物逐步推向市場。

如今，同舟共濟的雙方陷入利益撕扯的泥淖，難免令人唏噓。然而，作為搶佔市場的有利武器，近年來醫藥領域的專利摩擦已然常態，尤其是大藥廠在熱門靶點、重磅藥物的專利上，更是爭奪不休，可謂「一波未平，另一波又起」。

值得一提的是，2020年僅過半，醫藥圈的專利爭奪戰同樣十分熱鬧。以下我們盤點了其中較為重磅的「專利糾紛」事件，它們有的一波三折，有的可謂「教科書」級案例，也有的是特殊時期的非典型事件。

01、本庶佑/小野製藥專利之爭的背後

一切還要從BMS和默沙東的一場PD-1專利大戰說起。2014年12月，由本庶佑和小野製藥持有關鍵專利、同時由小野製藥聯合BMS開發的PD-1藥物Opdivo獲得FDA上市許可，同年9月獲批上市的重磅PD-1新藥還有默沙東的Keytruda。

這之前，BMS和默沙東在臨床試驗和上市步伐上可謂你追我趕，較量一再升級。直到Keytruda上市之際，BMS和小野製藥一紙訴狀將默沙東告上聯邦法院，指控Keytruda侵犯了其PD-1抗體用於治療癌症在美國、歐洲、澳大利亞以及日本等國家和地區的專利權。

圖片來源於網絡

面對手握專利壟斷權這一強力武器的BMS，默沙東選擇了和解。2017年1月，默沙東與BMS/小野製藥籤署了專利訴訟和解及全球專利許可協議。根據協定，默沙東首期將支付6.25億美元的專利許可費，並將Keytruda在2017年1月1日-2023年12月31日全球銷售額的6.5%,以及2024年1月1日-2026年12月31日全球銷售額的2.5%作為專利許可費。BMS和小野製藥則將按3:1比例分享這筆收益。

而本庶佑在這場專利之爭中扮演怎樣的角色，其又緣何發起這次訴訟？

讓我們回到20世紀初。彼時本庶佑想將他的PD-1發現專利用於治療癌症，但那時包括其所在的京都大學在內，日本大學幾乎「沒有任何申請專利的知識和能力」。直到2003年，急需新藥來改變經營現狀的小野製藥向本庶佑遞來橄欖枝，雙方按照1比1的分配比例申請了專利，但到2006年籤署專利許可協議時，由於研究前景尚不明確，本庶佑分配比例不到1%。

去年5月份，當小野製藥按原協議支付26億日元專利款時，本庶佑拒絕接受款項並將資金委託給法務局，提出按國際慣例分配比例應該是到5-10%。

其次，在BMS/小野製藥與默沙東的專利糾紛中，本庶佑曾前往美國出庭作證，並為訴訟提供了其他支持。據悉，當時小野製藥承諾將提供賠償總額的40%給本庶佑，然後三年之後的今天，本庶佑表示卻並未收到這筆款項。

這便有了「諾貝爾得主將小野製藥告上法庭，起訴被拖欠的220億日元專利費」一事。總的來看，1%專利費用的確大大低於國際慣例，其次從2020年K藥已超百億美金的銷售額來看，本庶佑應得到的確實該是一筆不小的進帳。

但小野製藥似乎也沒錯。首先按照2006年的協議，白紙黑字加上本庶佑的籤名，其作為上市公司，無論從法務的角度還是本著對股東負責的態度，的確無法按原協議的5到10倍支付專利費用。其次，小野製藥還表示在2018年本庶佑教授獲得諾貝爾醫學獎後雙方的深化合作中，其曾向京都大學捐助了200多億日元。

錙銖必較之下，說到底還是利益的撕扯。

02、賽諾菲/安進：曠日持久的PCSK9專利糾紛

近期，賽諾菲和安進關於PCSK9的專利糾紛也有了階段性結果。5月13日，據日本醫藥網站jiho.jp報導，由於4月份在與安進就PCSK9抑制劑的專利訴訟中敗訴，賽諾菲的PCSK9抑制劑類降膽固醇藥物Praluent將退出日本市場。該藥物於2016年6月在日本上市，安進的同類競品Repatha則於2016年4月在日本推出，是日本首個上市的PCSK9抑制劑。

圖片來源於網絡

其實在去年10月，日本法院就判決了安進勝訴，但賽諾菲對這一決定提出質疑，並向最高法院提起上訴，直到今年最高法院駁回了其上訴，維持了下級法院的裁決。

數據顯示，2019年Repatha在日本的銷售額約為30億日元，約佔據日本PCSK9抑制劑70%的市場份額，其餘30%由Praluent持有。在對賽諾菲的訴訟中，安進聲稱，賽諾菲侵犯了其PCSK9抗原結合蛋白相關專利，並試圖阻止Praluent的銷售。

實際上，安進與賽諾菲之間關於PCSK9的專利糾紛早在2014年就已開始，而這場曠日持久的專利爭奪戰似乎也沒有要停的意思。以下為安進與賽諾菲在美國市場的訴訟進展：

從禁令到再判決，從地方法院到聯邦法院，不難看出賽諾菲與安進在美國市場的專利訴訟一波三折，兩者之間的精彩博弈甚至為抗體專利提供了一個絕佳的研究案例。

不過今年4月初，賽諾菲與再生元完成了Praluent相關的重組計劃。根據重組計劃，賽諾菲將獨自負責Praluent在美國以外市場的銷售，再生元則負責美國市場。

只是在美國市場之外，等待賽諾菲的是更多的專利糾紛考驗。如2019年7月，德國的一家法院就作出裁決，判定賽諾菲Praluent侵犯了安進Repatha的專利，並授予安進允許將競爭對手的藥物退出德國市場的權利。當然，賽諾菲提出了不同的訴訟請求，這場鬥爭還沒有結束。

賽諾菲、安進分別獨立研發了PCSK9抗體，兩者結構上並不一致，理論上專利糾紛的可能性不大。但是Praluent與Repatha結合到PCSK9的表位發生重合，而重合的表位則被安進的US 8,829,165與US 8,859,741所保護。

可以看出，有著「生物製藥業務的律師事務所」的安進極為重視PCSK9這個潛在的重磅降脂靶點，對其進行了嚴密的專利布局。不同於傳統的「結構為王」,安進的表位專利具有在抗體藥物智慧財產權領域具有標誌性意義，其最終判定對於抗體藥物的專利訴訟具有重要的參照作用。

03、吉利德/BMS：為CAR-T專利爭奪不休

在CAR-T這一熱門領域，吉利德和BMS同樣在為其專利權而爭奪不休。此前4月份，吉利德/Kite在其CAR-T療法Yescarta有關的專利侵權案中，被加州法官Philip Gutierrez認定為「故意的」，裁定結果為：將吉利德/Kite此前需支付的7.52億美元賠償提高到12億美元。

圖源：攝圖網

時間拉回到2019年12月，彼時吉利德/Kite與BMS/Juno就CAR-T專利糾紛在加利福尼亞對簿公堂，審評結果裁定：吉利德/Kite需向BMS賠償總計7.25億美元。這之後，為了推翻這一判決，吉利德提出了大量論點試圖無效化BMS/Juno所持有的專利。

如今，吉利德方再次堅稱，Yescarta是由Kite獨立開發，並承擔了發現和開發的全部風險，並計劃對這項判決提出上訴。

此次侵權案涉及的核心產品和技術是吉利德旗下Kite Pharma部門的Yescarta和BMS旗下Juno Therapeutics部門靶向CD19的CAR-T技術，兩巨頭對簿公堂的背後，關鍵便在於對名為「190專利」技術的爭奪。

「而如果判決成立，吉利德通過CAR-T療法所賺取的利潤幾乎為0」，有分析師如此評價這一最新的判決結果。

那麼在這場訴訟中，吉利德究竟還有翻身的機會嗎？要知道，早在2015年，諾華就與Juno公司就一項關於CAR-T療法的專利達成和解，最終諾華向Juno公司支付了1225萬美元的專利費，以及後續的裡程碑付款和Kymriah上市後的銷售提成，才平息了這場專利風波。

04、瑞德西韋：一場特殊的專利風波

疫情肆虐的2020，還有一場不得不提的特殊專利風波。2月4日，中國科學院武漢病毒研究所在其官網透露：已就瑞德西韋「抗2019新型冠狀病毒的用途」申報中國發明專利。

此消息公開後，質疑之聲紛至沓來。輿論的第一個焦點在於：武漢病毒研究所此舉是否侵犯吉利德的智慧財產權？

有專家對此給出了明確的解讀，「中科院武漢病毒研究所申報的是『用途』，而不是藥物結構，意思是『發現了該藥的一種新的用途』所以申報專利是沒有問題的。這也是國際上的常規做法。」

針對此吉利德也回應表示無權幹涉專利局是否向中國研究人員授予專利。那麼第二個問題：申請瑞德西韋2019-nCoV的用途專利有什麼好處？從各方解讀來看，此舉關鍵好處在於：中國政府在採購瑞德西韋將其用於新冠病毒的治療時就不需要再支付天價專利費，而且在與吉利德科學的藥價協商問題上將有一定的談判籌碼。

到當下，市場關注的第三個問題則在於：武漢病毒所申請成功的可能性有多大？目前來看，多位專家認為基於用途專利獲得授權必須滿足新穎性、創造性、專利說明書公開充分等條件，武漢病毒所想要拿下瑞德西韋「抗2019新型冠狀病毒新用途」專利有一定難度。

值得一提的是，有相關知情人士向中國科學報透露，「我們的計劃是先申請瑞得西韋用於抗新冠病毒的中國發明專利，然後申請PCT（專利合作協定）並在18個月之內進入美國、歐盟、日本等國家和地區。目前中國發明專利還沒有公開，可能會在半年之內公開專利，然後進入專利實質性審查和授權階段。」