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近紅外二區螢光成像技術可以實現高靈敏度、高解析度和高信噪比的成像，在腫瘤診斷、小分子體內檢測、生物傳感和免疫分析等領域展示出了廣泛的應用前景。在眾多的近紅外二區螢光納米材料中，稀土發光納米材料因具有化學穩定性和光穩定性好、發射帶窄、發光顏色和壽命可調等優點受到研究人員的廣泛關注。
近日，中國科學院長春應用化學研究所張洪傑院士和王櫻蕙副研究員團隊在《發光學報》上發表了題為「稀土發光材料在近紅外二區成像中的應用」的綜述文章。該綜述主要以稀土螢光探針的發光機理和設計合成為出發點，包括了基質材料、敏化離子及發光中心的選擇等，系統地綜述了這類納米材料在近紅外二區螢光成像方面的最新研究進展(包含光譜域和時間域兩大類成像模式)，並對其亟需解決的問題及未來的發展趨勢進行了展望，以期為從事納米生物醫學和生物成像研究的同行提供借鑑。
1 引言
螢光成像技術是利用光學檢測器採集螢光探針發光進行實時成像的一種非侵入式的成像技術，具有成像速度快、靈敏度高、時空解析度高、無輻射等優點，在腫瘤診斷、小分子體內檢測、生物傳感、免疫分析和防偽等領域有著廣泛的應用前景。激發和發射光穿過生物組織時所產生的組織內吸收、散射及自體螢光幹擾是影響螢光成像解析度和組織穿透深度的主要因素。相較於可見光區(400～700 nm)和近紅外一區(700～1 000 nm)螢光成像，生物組織對近紅外二區(1 000～1 700 nm)光具有更弱的吸收和散射以及更低的自體螢光，因此，近紅外二區螢光成像因具有更深的組織穿透能力和更高的成像信噪比等優勢而受到人們的青睞。同時，稀土近紅外二區螢光探針的激發態壽命長且可調諧(μs-ms)，因此可將其從光譜域成像拓展至時間域成像(時間分辨成像)，即螢光壽命多通道成像和時間門控成像，從而進一步削弱了背景螢光的幹擾，顯著提高了成像信噪比。更重要的是，將光譜維度和時間壽命維度相結合的成像模式極大地促進了體內定量成像、超高容量編碼和多信號高通量的多通道複合成像等應用的發展。
2 發光機理及性能調控
稀土發光納米材料由基質材料、敏化離子和發光離子三部分組成。截至目前，以摻雜的敏化離子和發光離子來劃分，稀土近紅外二區螢光探針的發光機理主要分為以下五大體系（圖1所示）：(１)單離子體系—Nd3+或Er3+離子，(２)Yb3+- Ln3+體系(Ln＝Ho，Pr，Tm或Er)，(３)Nd3+- Yb3+- Ln3+體系(Ln＝Ho，Pr，Tm或Er)，(４)Er3+- Ln3+體系(Ln＝Ho，Tm或Nd)，(５)Tm3+ - Er3+體系。
圖1 發光機理及性能調控圖示：（a）～（f）發光機理圖解；（g）性能調控圖解。
除了以上合理地選擇基質、敏化離子和發光離子外，還可以通過設計優化螢光探針的結構來提高其發光強度。如圖1(ｇ)所示，設計合成包覆一層或多層惰性/活性殼層而形成的核殼結構和染料敏化結構來提高螢光強度。另外，通過在Er3+摻雜的螢光探針中摻雜Ce3+和Zn2+來調控其內部能量轉移過程的方法也被證實是一種提高Er3+近紅外二區螢光強度的有效策略。就時間壽命調控來說，可通過調控稀土近紅外二區螢光探針的結構、離子摻雜濃度、粒徑、螢光共振能量轉移和內部能量遷移過程等方法來調節其螢光壽命，以更好地實現螢光壽命多通道成像。
3 光譜域和時間域成像的應用
光譜域成像應用：相較於可見和近紅外一區螢光成像，近紅外二區成像受生物組織的散射和自體螢光的幹擾更弱，近年來引起了人們的廣泛關注。同時，日益成熟的近紅外二區光子檢測技術和快速發展的納米技術為充分地探索近紅外二區螢光探針的應用潛力提供了強大的技術支撐。特別是基於稀土近紅外二區螢光探針的成像研究，因其具有發光波長可調諧、穩定性好、發射半峰寬窄等獨特優勢，近年來在光學成像上取得了令人矚目的進展。
時間域成像應用：一種是時間門控成像技術，經短脈衝激發光激發後捕獲採集延遲一定時間後的螢光信號進行成像的時間分辨技術，它可以通過調控延遲時間，過濾掉激發光和短壽命的螢光信號並採集長壽命特異性的螢光信號，從而實現高信噪比的螢光成像。另一種是螢光壽命成像技術，通過採集不同螢光壽命信號而進行分析成像的時間分辨技術，由於稀土螢光探針的螢光壽命可調範圍廣(μs-ｍs)，因此在生物成像、生物傳感、螢光壽命多通路複合成像和高通量檢測分析等領域有著巨大的應用前景。另外，由於螢光壽命不受激發光功率和組織穿透深度的影響而不需要進行不同深度的校準，因此其常被用於定量探針，為對體內分子或標誌物進行多編碼定量檢測奠定了基礎。
目標與背景信號的比值(Target-to-background ratio，TBR)是評價螢光成像質量的一個重要參數。而許多病理參數（pH值、異常的氧化還原環境 (H2O2、 HClO、ONOO-和GSH)或酶等）是各種疾病 (例如癌症、炎症和心血管疾病)的重要生物標誌物。構建螢光強度對成像病灶部位具有特異性響應的螢光探針可以實現最小化背景螢光信號、最大化目標區域螢光信號，是一種實現精準螢光成像的有效策略。因此，設計開發病理因子響應激活稀土近紅外二區螢光探針和多病理因子協同響應稀土基近紅外二區螢光探針(提高特異性成像)是提高TBR成像的主要發展方向（圖2和圖3）。
圖2 超小螢光探針用於急性局域表皮炎症生物成像的圖示說明
圖3 ONOO-響應型DSNP@MY-1057-GPC-3納米傳感器圖解
4 展望
總之，近紅外二區螢光成像因其高靈敏度、高信噪比和組織穿透深度深等特點，在腫瘤診斷、小分子體內檢測、生物傳感、免疫分析和防偽等領域展現了潛在的應用前景。稀土近紅外二區螢光探針具有光穩定性和化學穩定性強、發射半峰寬窄(10～20 nm)、斯託克斯位移大和近紅外二區發射波長及螢光壽命可調等諸多優勢，受到人們的廣泛關注，並在光譜域成像及時間分辨成像領域具有巨大的應用潛力。然而，面向臨床應用，稀土近紅外二區螢光探針目前仍存在著一些問題亟待解決：(１)如何提高稀土近紅外二區螢光探針量子產率；(２)發展激發與發射光均處於近紅外二區的新型螢光探針；(３)發展提高稀土近紅外二區螢光探針生物安全性的新方案。這些問題亟需在各領域同行的通力協作下加以解決。
通訊作者簡介
王櫻蕙，中國科學院長春應用化學研究所稀土資源利用國家重點實驗室副研究員。2011年於中國科學院長春光學精密機械與物理研究所獲得博士學位，同年前往荷蘭阿姆斯特丹大學從事博士後研究工作。回國後加入中國科學院長春應用化學研究所張洪傑院士團隊，主要從事無機光功能材料及生物醫學應用研究。以第一作者或通訊聯繫人在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Nano Lett., Adv. Funct. Mater.等期刊上發表論文20餘篇，3篇論文被評選為ESI高被引論文。2011年獲得中國科學院院長獎學金優秀獎；2015年獲得中國科學院傑出科技成就集體獎（主要完成人）；2017年獲吉林省自然科學學術成果獎二等獎（排名第一）；2019年入選中國科學院青年創新促進會；2020年獲得國家自然科學基金優秀青年基金。
張洪傑，無機化學家，中國科學院長春應用化學研究所研究員，清華大學化學系教授，博士研究生導師，中國科學院院士。1978年畢業於北京大學化學系，1985年在中國科學院長春應用化學研究所獲得碩士學位，1993年在法國波爾多第一大學獲得博士學位。長期從事稀土材料的基礎與應用研究，以材料的結構與功能關係為研究重點，致力於解決影響學科發展的關鍵科學問題，發展了系列材料製備的新方法和技術，並將基礎、高技術及應用研究有機結合，合成了若干種稀土固體及雜化複合材料，研製出的稀土新材料已成功應用於汽車、照明、航天航空和國防軍工等領域，滿足了國家的重大戰略需求。作為課題負責人先後承擔了國家自然科學基金委重大、傑青、創新群體、國際合作等項目、國家973計劃和中科院先導計劃等。近年來發表論文500多篇，他引 30 000多次，已授權發明專利79項。現擔任中國稀土行業協會理事長，英國皇家化學會會士，《應用化學》主編，《發光學報》副主編，《無機化學學報》副主編，《中國稀土學報》(英文版)副主編，《高等學校化學學報》編委，《中國科學:化學》顧問編委，Advanced Science執行編委，Nanoscale Horizons顧問編委等。1997年獲國家傑出青年基金，1998年獲中國香港求是基金會傑出青年學者獎，2001年入選中科院海外人才引進計劃，2010年入選國家基金委創新群體學術帶頭人，2013年擔任國家973項目首席科學家，2013年當選中國科學院院士，2015年當選發展中國家科學院院士。以第一完成人獲國家自然科學二等獎(2010年)、中科院傑出科技成就集體獎(2015年)、吉林省科學技術特殊貢獻獎(2015年)、吉林省技術發明一等獎(2013年)、澳大利亞金袋鼠世界創新獎(2013年)、吉林省政府創新創業人才獎(2012年)、吉林省科技進步一等獎(2007年)等。
文章信息
張松濤, 王櫻蕙, 張洪傑. 稀土發光材料在近紅外二區成像中的應用[J]. 發光學報, 2020, 41(12):1460-1478.
文章地址
https://dx.doi.org/10.37188/CJL.20200340
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原標題：《發光學報（特約綜述）| 稀土發光材料在近紅外二區成像中的應用》
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