這個「七爪魚」，是腫瘤新剋星

2020-11-04 科學網

作者：甘曉

7條核酸鏈連在一個環形分子上，形如一隻「七爪魚」。兩隻「七爪魚」「攜手」進入腫瘤細胞中，逃過專門降解核酸的溶酶體的「追擊」，精準命中腫瘤的「命根子」。

最近，國家納米科學中心研究員丁寶全課題組設計出引入小分子偶聯的支鏈核酸藥物，構建出既是載體也是藥物的基因治療型核酸納米複合物。

新型核酸納米複合物「七爪魚」結構示意圖（課題組供圖）

實驗證實，這一新型核酸納米複合物能夠以酸響應變構效應實現細胞內涵體逃逸，並且同時通過兩種已知的「基因沉默」機制，切割腫瘤相關基因編碼的信使核糖核酸（mRNA）並擾亂其表達，抑制腫瘤細胞的增殖。相關研究成果近日在《德國應用化學》上發表。

「基於這項工作中的思路和方法，我們通過改變『七爪魚』核酸序列，理論上能夠實現根據需要設計治療不同類型腫瘤的藥物。」丁寶全告訴《中國科學報》。

「諾獎」研究「新番」

基因是人體內帶有遺傳信息的脫氧核糖核酸（DNA）片段，能夠通過信使RNA，指導蛋白質合成。這便是遺傳學廣為人知的「中心法則」。

許多人類疾病已被證實是源自基因本身的錯誤。基因治療應運而生——如果破壞錯誤的基因通過「中心法則」合成出蛋白質的任何一個中間環節，就能阻止疾病發生。其中一種重要策略被稱為「基因沉默」。

例如，可以用一種小幹擾RNA分子識別並剪切錯誤的信使RNA，從而避免錯誤的蛋白被合成。2006年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國科學家的這項工作，此後「基因沉默」便成為醫學界高度關注的基礎研究領域。「反義核酸」則是實現「基因沉默」的另一種機制，和小幹擾RNA不同，它的原理是能夠結合併阻止錯誤的信使RNA翻譯。

多年來，「基因沉默」在理論上不斷得到豐富，但真正做出的藥物卻寥寥無幾。在丁寶全看來，困難正在於如何把小幹擾RNA和反義核酸準確遞送進腫瘤細胞內。「一直以來，許多研究者採用各類陽離子脂質體、高分子聚合物和無機納米顆粒等為載體完成遞送，安全性、穩定性及其效果都不盡如人意。」

長期從事DNA分子機器研究的丁寶全帶領課題組「腦洞大開」：「不如就用藥物本身來當載體！」正是這個最初的大膽想法，讓他們開啟了「基因沉默」研究的新方向和新局面。

「酸響應變構」逃過一劫

研究人員將7條反義核酸連接在環形超分子β環糊精上，形成類似「七爪魚」的結構。同時，將其中每一條「爪」的反義核酸與小幹擾RNA的一端以鹼基對配對的方式聯結，另一端再以配對方式聯結另一隻「七爪魚」的每一條「爪」。這樣，兩隻「七爪魚」反義核酸和小幹擾RNA共組裝成大約100納米的球狀物質。

接下來的任務，便是把這一複合物準確遞送進細胞內。「進入細胞的胞漿，它將面臨的一個強大『敵人』便是溶酶體。」丁寶全介紹，「這個細胞器的任務之一是降解進入細胞的外來核酸，主要依靠核酸消化酶和強酸環境，也就是說有很多質子。」

為了對付溶酶體的強酸性，研究人員又在結構上動了小心思。他們在「七爪魚」中心的β環糊精的中間放進一個稱為「內涵體逃逸肽」（HA）的小分子，以降低核酸藥物的降解率。過去的研究已經證實，小分子HA能夠與質子發生相互作用，產生「酸響應變構」效應，促進內涵體逃逸。

新型核酸納米複合物工作示意圖（課題組供圖）

在另一項研究中，他們則利用了溶酶體酸環境設計出DNA納米機器的抗腫瘤疫苗。利用DNA摺紙技術，研究人員製備出了定量裝載腫瘤抗原和佐劑的納米結構，經皮下注射後富集到淋巴結被樹突細胞吞噬。「在遇到樹突細胞的溶酶體酸環境時，DNA納米機器響應性開啟釋放抗原及多種佐劑，從而有效刺激樹突細胞活化和抗原遞呈，誘發抗原特異性免疫反應，有效殺傷腫瘤細胞。」丁寶全介紹。這項研究今年9月在《自然-材料》上發表。

納米藥物的「未來之星」

為驗證「七爪魚」的威力，研究人員以腫瘤相關基因PLK1為案例開展研究。小鼠實驗中，研究人員觀測到顯著的對腫瘤相關基因PLK1的下調水平，抑制腫瘤的生長。

進一步地，基於這項實驗的原理，研究人員還可以針對不同的腫瘤相關基因，定製化設計由不同核酸鏈組成的「七爪魚」，讓腫瘤精準治療成為可能。

多年來，在丁寶全課題組，核酸藥物已經多次展現出腫瘤治療上的潛力。2018年，丁寶全與國家納米科學中心研究員、中國科學院院士趙宇亮，該中心研究員聶廣軍及美國亞利桑那州立大學教授顏顥等團隊合作，基於DNA摺紙技術設計出裝載凝血蛋白酶的DNA納米機器，精確靶向定位腫瘤血管內皮細胞，並在腫瘤位點釋放凝血酶，誘導腫瘤血管栓塞，安全實現「餓死腫瘤」。當年，這項研究與人工智慧、孤性繁殖等一起入選「世界七大技術進步」。

丁寶全相信，核酸是納米藥物的「未來之星」。「核酸分子天然存在於生物體內，而核酸分子自組裝體系的三維結構和分子量是明確的，與人體內許多物質的相互作用也有明確的生物學機制。」他告訴《中國科學報》，「所以，作為一種藥物來開發，核酸有著其他人造納米材料不可比擬的優勢。」

目前，核酸藥物基礎研究仍然面臨諸多困難，如前述幾項研究從啟動至階段成果發表，均耗費數年時間。研究人員指出，從基礎科學到真正開發出藥物，還有很長的路要走。

相關論文信息：DOI:10.1021/anie.202011174

DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6

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