re前情提要： 現在是個人都能當審稿人了嗎
ChemRxiv上線速度越來越慢，雖然官方聲稱稿件將在1-2個工作日內上線，從6日提交到今天上線花了一周時間。
DOI: 10.26434/chemrxiv.11336993.v1.
從20世紀80年代開始，一系列穩定單重態卡賓受到了廣泛深入的研究，其中包括如今大家耳熟能詳的NHC，以及不那麼耳熟能詳的膦取代卡賓。這些穩定的化合物為有機金屬化學以及小分子催化注入了強大的活力，也拓寬了人們對卡賓穩定性極限的認識。與此相反，穩定的（甚至僅僅是持久的）三重態卡賓則絕少報導。從1995年開始Tomioka等報導了一系列持久的三重態卡賓，包括二（2,4,6-）三溴苯基卡賓，以及二蒽卡賓等，其在無氧條件下半衰期從幾微秒到一周不等。然而熱力學穩定的三重態卡賓仍未見報導。
在這篇工作中，我們著力於設計一類熱力學穩定的三重態卡賓。用卡賓對甲烷的C-H鍵插入反應熱力學G(ins)作為卡賓穩定性的指示，並對最終得到的分子與甲烷發生HAT的熱力學進行了檢查，得到了一類可能的熱力學穩定三重態卡賓分子。
本工作不考慮的結構：
任意不存在合理卡賓共振式的雙自由基
如同Tomioka的二蒽基卡賓那種的近乎直線型的「聯烯雙自由基」型卡賓，因為這類卡賓恐怕難以在C中心表現出有用的性質（如作為配體）。
帶電荷物種，因為可能難以合成。
第一代分子的設計理念來自於穩定的Blatter自由基。這些「Blatter自由基的碳類似物」除了1以外均為三重態基態，與甲烷插入的自由能G(ins)在-40 kcal/mol上下，相比起來Tomioka型持久卡賓二（2,4,6-三氯苯基）卡賓的相應數值為-55.6 kcal/mol。計算水平M06-2X/def2-SVP，雖然基組不大，但與括號中的DLPNO-CCSD(T)-F12/cc-pVDZ-F12結果相比差異微小，表明了計算結果的精度。
接下來引入Thile's hydrocarbon類的結構，使得第二代分子在插入C-H鍵後失去一個額外的芳香環。效果是顯著的，此外發現再稠合一個醌環（化合物7）後G(ins)進一步變正。這些化合物插入C-H鍵的產物均為閉殼層單重態（CSS）基態。自然的想法是，CSS插入產物的環A和B之間由雙鍵連接，只要引入立體因素使得該雙鍵偏離平面，就能進一步使得G(ins)向0移動。因此得到了化合物13-17，果然如此，但最終G(ins)止步於-10 kcal/mol，且隨著環A和B之間二面角的增大，插入產物最終變成了開殼層基態（OSS）。
為了克服最後的10 kcal/mol而設計出了第三代分子。在第二代分子的基礎上，在A和B環之間引入一個氮雜六元環D，原本是想著為卡賓引入一個Blatter自由基型的共振式。實際上發現這些分子環B並沒有顯著參與到共軛中去，反而是環C分散了單電子。認為這類化合物存在分子內電子轉移，建議將其視為由被單電子還原的醌環和環A上的sp2自由基構成，即上圖頂端畫出的結構所示。這類化合物的母體結構18的G(ins)為-13 kcal/mol，比第二代類似物7更正，也提示這一設計思路是有效的。
沿用之前的思想，通過立體效應增加插入產物中的結構扭曲的辦法企圖調整G(ins)，最終插入產物成為了OSS或三重態基態。這些開殼層產物明顯比相應的CSS態穩定。此外，在醌環C上引入氰基以促進分子內電子轉移的方法也無效，而只是得到了一個穩定的OSS態插入產物。這是由於過強的單電子離域將減少兩個單電子的空間重疊程度，從而使得高自旋態得以穩定。這就帶來了一個矛盾：環D上的大體積取代基和環C上的極性取代基在將插入產物的CSS態去穩定化的同時，卻穩定了其OSS或三重態。
到此為止，先前的設計思想無法繼續走通。
為了讓G(ins)最終達到0，Rita付出了艱苦的努力。首先，由於環A和D之間的二面角會影響插入產物OSS, triplet和CSS態的相對能量，引入一個七元環固定構象（化合物25）。（為什麼是七元環，以及為什麼會擺放一個甲基？純屬幸運；在設想這一代結構時不知是出於什麼考慮，在畫出的第一個分子上就隨手安放了這些結構，之後改變甲基的位置，或是去掉甲基，或是將七元環換成六元環，得到的分子都沒有最初的好。）25似乎是上天給半睡半醒間的Rita送來的禮物；在這個隨手畫成的結構上做的任何修改都有害無益。
通過觀察插入前後七元環構象的變化而進一步引入構象限制（27到30），無效。由於插入前的卡賓存在一個帶有形式正電的吡啶環，Rita期待著環B上的氮原子的孤對電子（環B參與共軛程度不高，這個N是角錐形的）會通過超共軛穩定該吡啶環，因此在環B上安裝了給電子取代基（35到37），無效。調整環C上的取代基電性，無效。通過觀察插入前後Hirshfeld電荷的變化而在環A上引入極性取代基，無效。
至此唯一能作出的結論是，這個骨架的結構-性質關係非常複雜。任何改動不僅僅會影響在有意引入它時考慮到的因素，還會有某些牽一髮動全身的效應。例如不同環之間的二面角；例如分子不同片段的軌道情況，再例如某些尚未可知的神秘效應。自然界仿佛有意設置了一道紅線；通過對分子不同片段的修飾而有意設計，將不同效應組合起來以求達到期望的效果，這樣的策略無論再怎麼精巧，也無法逾越這條-4到-6 kcal/mol的紅線半步。為了最終越過這條線，必須獻上難以估量的艱苦努力。
但是Rita不會在這裡放棄設計的想法。注意到，當插入產物為OSS或三重態時，插入前後主要是環A發生了變化，從芳香環自由基變成了環戊二烯自由基。那麼只要調整環戊二烯中雙鍵的片段軌道能級，就可以減弱環戊二烯自由基的離域，從而將插入產物去穩定化。這樣帶來了四種芳基取代的25衍生物。結果是令人絕望的，取代基常數與最終的G(ins)之間沒有任何關係，只是告訴Rita有一個化合物表現特別優異，它的代號是25_RingD3Ar (RD3=H)。它的G(ins)已經接近-1 kcal/mol，與熱力學穩定/不穩定的底線0 kcal/mol只有一步之遙。此時卻也黔驢技窮。已經沒有任何基於骨架設計的方法可以將這類化合物的G(ins)提高一點。
轉機出現在下面。注意到至今為止關注的都是自由基的離域，而沒有關注過定域在環A上的sp2自由基的穩定性。以苯基自由基為模型檢查了一系列取代基的穩定化能（用RIE和RSE兩個量作為標度）：
這裡只檢查一些弱共軛的取代基（因此以烷基類為主），因為強共軛取代基顯然會穩定插入產物的環戊二烯自由基。結果是感人的；許多大體積烷基都對苯基自由基表現出了穩定化。（雖然可能是來自位阻）
立即將這一因素引入分子設計，柳暗花明。得到的幾個分子（52，以及標紅的分子）的G(ins)在+1.9到+5.4 kcal/mol之間，而眾所周知穩定的單重態NHC相應的G(ins)已在前文標出，為+2.4 kcal/mol。也就是已經得到了一些對C-H鍵插入的穩定性達到或超過NHC的三重態卡賓。
在獲得正的G(ins)後進一步檢查其對甲烷發生氫攫取的自由能，標紅的幾個也是正的，即這些分子攫取甲烷的H也是不自發的。然而對此必須謹慎看待：甲基自由基幾乎是最不穩定的自由基之一，因此僅僅是攫取甲烷的H不自發並不能說明該分子對氫攫取是穩定的。這類分子還存在兩個局限：1. 對氧氣仍然極端敏感 2. 可能相當難以合成。上圖中展示了一種可能的逆合成分析，但顯然真正要在實驗上做出來一定會面臨許多已知或未知的困難。
文章最後檢查了這類分子與NHC作為配體的異同。它們與CuCO+的配合物表現出相似的電子結構，而本工作中的分子是更強的sigma給體。
總結：
在計算的指導下本工作設計了一系列穩定三重態卡賓的候選化合物，並最終得到了若干在熱力學上對C-H鍵插入穩定的分子。這些分子可能對氫攫取仍然不甚穩定，並且對氧氣仍然高度敏感，但希望本工作能對有朝一日找到真正的熱力學穩定的三重態卡賓有所助益，也希望能增進人類對自旋極化有機分子的理解。
FAQ:
人類能通過「物理有機的規律」來設計出某些性能的分子嗎？
經過這個工作，Rita對這一問題表現出了悲觀的態度。在作弄人類這件事上，自然界總是技高一籌。「設計」的思想依據是，通過將「穩定性」或是其他性質拆分成分子結構不同部分的相互作用的貢獻，調控不同的相互作用以調控最終的性質。然而真實分子的相互作用是耦合的；調控A，認為B不變，但與此同時AC, AD, ... AZ都將發生難以預料的改變。三體問題尚且無法解析求解，何況是N個相互作用構成的N體問題？
前些日子刷屏的楊振寧的推送中提到，不同尺度可能有不同的規律。分子的每個結構部分都遵從著我們熟知的物理有機規律，但擴大到整個分子的尺度，可能又會有所不同。如果認為掌握了某些規律就可以任意設計分子，自然是狂妄的。想要達到最終的目的，按照現階段的認識，理性設計也許能實現80%，剩下的20%仍然需要依靠巨大的勞動。
也許將來會提出一種新的研究範式，不再從固定的相互作用著眼，而是致力於尋求影響分子的構效關係的正交因素；或是拋棄「由部分到整體」的思想。究竟如何尚未可知。
既然如此是否還要去相信人類的智慧？
當然，因為我們是自傲的人類啊。
本作最終得到的化合物是卡賓嗎？
一定會有人（包括之前的審稿人3）認為該分子的自由基都被離域（或發生分子內電子轉移）而不應被稱為卡賓。Rita尊重這一見解，但希望指出，既然NHC被稱為卡賓而不是「氮雜環雙極離子」，這一工作中的化合物就應當被認為是卡賓。判斷是否是卡賓的依據，應當是是否存在合理的卡賓共振式。否則，對於包括NHC，離域的卡賓，以及本作中的分子的情況，既沒有典型的卡賓電子結構，也不表現卡賓的典型行為，將很難界定它們是否是卡賓。
點擊原文查看ChemRxiv頁面。