Ionis Pharmaceuticals14日宣布，其在研靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）藥物ION449，在1期臨床試驗中顯著降低患者的PCSK9水平和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。而且，該公司公布的動物實驗結果顯示了口服給藥的可能性。這些數據在今日的美國心臟協會（AHA）科學會議上公布。
PCSK9通過阻止LDL受體的循環利用，參與LDL-C水平的調節。遺傳學研究表明，由於PCSK9功能降低導致LDL-C水平終生降低的個體心血管疾病風險大幅降低。
ION449（又名AZD8233）是一款皮下給藥的在研ASO療法，由Ionis和阿斯利康（AstraZeneca）合作開發。ION449結合了Ionis的新一代配體共軛反義（LICA）技術。在一項1期研究中，ION449單次皮下給藥顯示，在基線LDL-C水平為100-190 mg/dL之間的患者中，循環血漿PCSK9蛋白和LDL-C水平分別呈劑量依賴性降低，最高達到>90%和~70%。
▲Ionis的新一代配體共軛反義技術讓ASO藥物可以通過多種方法給藥，送達到人體的多種器官和組織（圖片來源：Ionis公司官網）
此外，在動物模型中進行的體內研究確立了ION449口服給藥的可行性，其中一項在狗中進行的研究表明，ION449口服片劑給藥28天後，肝臟生物利用度為7%。另一項在健康猴子中的研究發現，重複口服ION449片劑14天，可使LDL-C水平降低45-50%。
ION449的口服製劑目前正在健康志願者中進行的1期臨床試驗中接受評估。
「心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，影響著數千萬人。仍處於風險中的患者需要額外的治療手段。這些研究的數據非常鼓舞人心，證明了ION449具有『best-in-class』降低LDL-C的潛力，用於治療有心血管疾病風險的高膽固醇患者。」Ionis執行長Brett P. Monia博士說。
參考資料：
[1] Hordeaux et al., (2020). MicroRNA-mediated inhibition of transgene expression reduces dorsal root ganglion toxicity by AAV vectors in primates. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aba9188
[2] Jim Wilson offers a safer solution to some of the industry's gene therapy woes. Retrieved November 12, 2020, from https://endpts.com/jim-wilson-offers-a-safer-solution-to-some-of-the-industrys-gene-therapy-woes/
[3] Researchers develop approach to prevent toxicity tied to neurological gene therapy. Retrieved November 12, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-11-approach-toxicity-tied-neurological-gene.html