[ 作 者 ]
陳群力 馬靈筠
(河南科技大學醫學醫院臨床生物化學與分子生物學生化教研室)
[摘 要] 高血壓和動脈硬化是當今嚴重危害人類健康的兩大疾病,其病因尚未完全明了。但近年來,人們發現,血管內皮細胞合成釋放的一氧化氮(NO)具有擴張血管、降低血壓等重要作用,認為NO合成或釋放不足可能是高血壓及動脈粥樣硬化發生發展的重要因素。本文就NO與高血壓和動脈粥樣硬化的關係做一些綜述分析。
1 一氧化氮代謝
血管內皮細胞是合成、釋放NO的主要場所,人體其它許多組織細胞也能合成NO如腦神經細胞。非腎上腺素非膽鹼能神經細胞、血小板吞噬細胞等,巨噬細胞和平滑肌細胞被細菌毒素或細胞激活時,也能產生大量NO。
體內NO的生成是以L-精氨酸和O2為原料,由一氧化氮合成酶(NOS)催化,逐步生成L-瓜氨酸和NO。1995年Wang等證實:NOS屬於是複合細胞色素P450樣血紅蛋白家族,目前發現它有3種異構體,並分別定位於人類染色體7、12和17,有的已被克隆出來。根據調節方式和生物活性的不同,NOS可分為結構型(cNOS)和誘導型(iNOS)。也有人稱它們分別為原生酶和誘生酶。cNOS存在於內皮細胞和神經細胞,當細胞內Ca2+濃度增高一定水平時才有活性,鈣與鈣調蛋白結合,激活cNOS,合成NO,直到Ca2+濃度下降。iNOS在正常肝細胞和巨噬細胞中不被表達,當這些細胞被特殊細胞激素激活時,才能進行轉錄表達,生成iNOS,進而合成NO,殺死或抑制病體。
NOS的激動劑有:乙醯膽鹼(Ach)、激肽、凝血酶、白介素-1等;抑制劑有:N-甲基-L-精氨酸,N-硝基-L-精氨酸、N-氨基-L-精氨酸。NO在生物體液內半衰期為2～30s,內源性NO經過氧化還原反應生成NO2-和NO3-,它們在血漿、尿液和唾液中均可被檢出,並可以此間接反應機體內NO的水平。
2 NO的生物效應
2.1NO具有舒張血管的作用
血管內皮細胞或神經細胞釋放的NO是體內主要的舒血管物質,它能平衡交感神經系統和腎素血管緊張素系統引起的血管張力。在兔實驗模型中，NO產生的外周輸血管作用抵消了基礎去甲腎上腺素釋放效應的69%。用N-甲基-L-精氨酸等L-精氨酸類似物競爭抑制劑抑制NOS活性後，NO產生受阻，致使動物外周血管收縮，血壓升高。NO舒張血管平滑肌的主要機制如下:在基礎生理情況下,多種激動劑及血流剪切力都能刺激內皮細胞釋放NO。如Ach可作用於血管內皮細胞M2受體,誘導一系列反應,最終使三磷酸肌醇(IP3)升高,IP3可與鈣調蛋白結合,形成鈣—鈣調蛋白複合物,激活NOS,生成NO。NO具有高度親脂性,可自由通過細胞膜作為信息分子傳遞生理信息。NO自內皮細胞產生後,部分NO可擴散到血液中,另一部分則可擴散到平滑肌細胞內,與特殊受體結合(其中最具特性的受體是鐵,某些作用需通過含鐵酶類)。當NO與血紅素組的鳥苷酸環化酶連接時,該酶被激活,使GTP→cGMP,cGMP再激活依賴cGMP的蛋白激酶,通過以下幾條途徑舒張血管平滑肌:①激活Na+-K+泵,細胞內K+增加而Na+減少,使細胞膜處於超極化狀態,平滑肌興奮性減小;②激活鈣泵,細胞內Ca2+減少,使平滑肌舒張。此外,NO可激活細胞膜鉀通道,使K+電導增加,細胞超極化,電壓依從性鈣通道失活,細胞內Ca2+減少,平滑肌舒張;不僅如此,NO還可激活細胞內受磷蛋白,後者可激活肌漿網上鈣泵,細胞內Ca2+下降,平滑肌興奮性降低。
2.2NO能防止血小板在血管內皮粘附聚集
當血管內皮細胞受損,內膜下層膠原組織暴露於血流之中,血小板便粘附集聚於局部,釋放出血清素、血小板生長因子等物質,它們可促使平滑肌細胞增生,加速動脈硬化的發生發展。而血管內皮細胞釋放的NO能抑制血管損傷後血小板的聚集,防止血小板粘附於血管壁。其機制為:NO可使血小板內cGMP增多,增多的cGMP進一步使血小板內的Ca2+外流,從而抑制其粘附和聚集;血小板本身也能合成NO,並可通過負反饋機制調節自身的聚集狀態與粘附性。
2.3阻止白細胞粘附,使血管內皮免受損害
白細胞粘附是動脈粥樣硬化形成的早期因素,NO能影響細胞粘附分CD11、CD18的活性,或抑制其表達,從而抑制白細胞粘附於血管內皮,維持血流通暢,所以,NO很可能能防止動脈硬化的形成。
2.4NO能抑制血管平滑肌增殖
現已證明,NO很可能通過cGMP誘導機制抑制血管平滑肌細胞的有絲分裂,抑制其增殖和遷移,進而減少其膠原纖維,彈力纖維的產生,可進一步防止動脈粥樣硬化的形成與發展。越來越多的實驗表明,無論是刺激內皮細胞、血管平滑肌細胞及巨噬細胞合成釋放NO,還是外源性NO供體,對多種生長因子和機械損傷內皮細胞引起的血管平滑肌細胞增殖,均有明顯的抑制作用。
3 NO與高血壓
3.1NO合成釋放不足是引起高血壓的重要原因
正常人體內皮細胞不斷合成並釋放NO到血流和血管平滑肌中,使外周阻力血管維持正常舒張狀態,穩定血壓,但一些理化因素、生物因素以及遺傳因素可使內皮細胞受損,NO合成與釋放發生障礙,內皮依賴性血管擴張能力減弱,至使血壓升高。Liischer等分別給21例原發性高血壓患者和正常血壓者肱動脈注入Ach後,兩組肱動脈血流均增加,阻力均減少,然而這種改變在高血壓組遠比正常組低。Greager等給21例原發性高血壓患者靜脈注入Ach發現其前臂靜脈擴張反應遠比正常人低。可見,高血壓患者內皮細胞產生NO能力較正常人低,而NO產生不足又反過來加速了高血壓的發生發展。
3.2NO與內皮素平衡失調可引發高血壓
血管內皮細胞不僅能合成釋放NO以舒張平滑肌,而且還能合成釋放內皮素(ET)。ET能收縮平滑肌,促進平滑肌細胞增生,增加細胞內Ca2+濃度,從而使血壓升高,與NO的舒血管作用相拮抗。正常生理情況下,凝血酶等內源性激動劑既能促進內皮細胞合成釋放NO,又能促進ET的合成與釋放。NO的舒血管作用和ET的收縮血管的作用相互制約、相互影響,是維持血管正常壓力,保證血壓穩定的重要因素。一旦這種平衡關係被打破,對血管的張力和正常血壓會產生很大影響。實驗證明,內皮細胞產生的NO和ET失衡是高血壓發生發展的又一原因。
Lerman等給麻醉狗分別輸入ET+N-甲基-L精氨酸和ET,發現前者升高血壓、增加外周阻力的作用比後者更加明顯;有人把自發性高血壓大鼠(SHR)和腎血管性高血壓大鼠的腸繫膜動脈去內皮後,觀察到注入ET以後,去內皮後的腸繫膜動脈對ET的反應明顯強於內皮完整者。另有學者認為:高血壓或動脈粥樣硬化時,增生出來的內皮細胞產生NO的能力有一定障礙,凝血酶等激動劑僅能促進ET的合成和釋放,而不能增加NO的產生和釋放,致使NO和ET平衡失調,NO不能對抗ET的收縮血管和促進平滑肌細胞增生的作用,致使血管收縮,管腔狹窄,外周阻力增加,血壓進一步升高,反過來又加重了高血壓和動脈硬化的進程。
綜上所述,NO的合成與釋放不足,NO與ET平衡失調是引發高血壓的重要原因。而NO的合成或釋放不足可能與以下3方面因素有關:①NO前體L-精氨酸合成不足或分解過快;②NOS活性降低;③血管內膜氧自由基(O2-)增多,致使NO降解速度加快。
4 NO與動脈粥樣硬化
血管內皮細胞釋放的NO能從抑制血小板、白細胞粘附在血管壁,抑制血管平滑肌增生,單核巨噬細胞浸潤等各個方面抑制動脈粥樣硬化的發生和發展。
在體或離體動物實驗以及人體研究發現,動脈粥樣硬化(AS)與內皮損傷誘發血管舒張有關,特別是冠狀動脈易受到血管張力增高和血管痙攣的損害。AS發生時,內皮細胞產生NO能力降低,使血小板易於粘附,加速了AS進程。實驗發現,AS引起內皮細胞產生NO能力降低的主要原因是NO分解加速所致。Ohara報導AS時,內膜O2-增多,進而加速NO氧化分解。有人給AS兔注入聚乙二醇-超氧化物歧化酶(PEG-SOD),1周後血管中SOD活性增加兩倍,從這些動物中取出的動脈,其內皮依賴性血管舒張作用明顯改善,說明PEG-SOD能恢復內皮產生NO的能力。可見O2-過多,與SOD活性失衡,會加速動脈硬化血管中NO的失活,從而加速動脈硬化進程。此外,NO與ET平衡失調也是加速AS發生和發展重要原因。
小 結
L-精氨酸在NOS催化下可分解生成NO;血管內皮細胞產生的NO能舒張血管,是調節血壓的重要因子。NO還能抑制血小板和白細胞粘附於血管壁以及平滑肌細胞增生。而NOS活性降低,L-精氨酸濃度降低以及NO降解加速均能引起NO濃度的降低,是引起高血壓和動脈硬化的重要因素NO降解是防治高血壓和動脈硬化的重要措施。如果能進一步從分子。補充NO前體,抑制水平明確NO、NOS與高血壓、動脈硬化的內在關係,則將在高血壓、動脈硬化的防止、治療方面有重大意義。
文章來源：中國知網
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