非症候群型唇顎裂患者語言相關腦區結構和功能研究進展
2017-07-28 來源：北京口腔醫學
作者：北京口腔醫院口腔頜面整形外科（張文婧、陳仁吉、楊永懿）
唇顎裂（cleft lip or palate，CL/P）是一種最為常見的頜面部畸形，亞洲和美洲印第安人的患病率最高，高達1/500，CL/P在我國的發生率約佔出生人口的1.95‰，已成為發病率最高的先天性畸形。臨床上從遺傳角度將CL/P分為NSCL/P和症候群型唇顎裂，其中NSCL/P佔CL/P的絕大部分。NSCL/P患者大多需通過序列治療得以恢復，昂貴的治療費及冗長的治療時間給患者家庭及社會帶來巨大負擔。
語言是人類社會溝通的主要表達方式，是大腦高級認知功能的體現。人們在進行語言表達時，需要在大腦中進行複雜的處理。語言功能區比感覺、視覺、運動功能的腦皮層分布範圍更廣，機制更複雜，臨床認為語言功能區之間都是有密切聯繫的，語言能力通過大腦皮質相關區域的配合、協調完成，真實的語言中樞遠大於經典語言中樞Broca區和Wernicke區。語言加工涉及到額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦等重要腦功能區，並且存在個體差異。NSCL/P患者的語言、智商、記憶等方面障礙發生率高於普通人群，該缺陷常伴有唇、顎及其他面部畸形、語音、心理等問題，對患者的心理及生活質量帶來巨大的影響。
對NSCL/P患者伴隨的言語不清，很多研究者認為這種構音障礙是主要是因為唇、顎等發音器官結構異常造成的。因此，有研究者認為如果在言語發育前恢復發音器官的結構，特別是恢復軟顎的長度，NSCL/P患者構音障礙可以被根治。但據國內外文獻報導，顎裂術後仍有5%～44%的患者存在發音障礙，目前臨床上僅通過手術進行機械性縮小顎咽口面積來恢復顎咽閉合功能，卻忽略了腦神經中樞和發音器官之間的互相影響。自90年代Cheour等發現NSCL/P患者的神經功能異常，國內外學者開始探索唇顎裂與大腦之間的關係。隨著腦功能成像技術的進步，國際上越來越多的實驗選用功能性磁共振成像（functional Magnetic Resonce Imaging，fMRI）來研究語言認知等大腦的高級神經活動。
一、功能性磁共振成像特點及臨床應用
fMRI是通過功能區局部氧耗量和腦血流程度的變化間接反映神經元活動的情況，20世紀90年代初，Belliveau等開創了fMRI的先例。狹義的fMRI技術僅以脫氧血紅蛋白（blood oxygenation level dependent，BOLD）的敏感效應為基礎，對皮質功能進行定位成像，通過信號強度的變化反應腦區灌注的變化。該技術具有無創傷性、無放射性、可重複性、較高的時間和空間解析度、可準確定位腦功能區等特點，可以在全腦範圍內對大腦進行研究。
大量研究證實，BOLD-fMRI在對於腦區特異性加工及功能定位中有較高的敏感性及穩定性，是理想的腦功能研究工具。靜息態（resting state）腦功能磁共振是指受試者清醒、閉眼、平靜呼吸、安靜平臥、儘量不做任何思維活動的狀態，在此靜息態狀態下測量的BOLD信號。除了具有功能磁共振的優勢外，相比任務組塊設計磁共振具有實驗成本低、無需進行複雜的任務設計、簡單易行等特點，其功能連接網絡模式是成年大腦的固有屬性，具有統計意義上的穩定特性，對了解腦的組織模式、功能分化、功能整合有很大意義，已成為功能影響學研究熱點。目前國內外靜息態fMRI研究主要應用於研究正常人的腦功能網絡、認知、幻聽、注意缺陷多動症候群、精神病分裂症、癲癇等，這些研究均從腦功能網絡及腦區間相互作用關係研究視覺、聽覺、認知、運動等方面。目前尚未見到有關NSCL/P靜息態fMRI語言腦區研究的相關報導。
二、fMRI在NCL/P語言相關腦區的研究
臨床認為語言功能區之間都是有密切聯繫的，語言能力通過大腦皮質相關區域的配合、協調完成，真實的語言中樞遠大於經典語言中樞Broca區和Wernicke區。語言加工涉及到額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦等重要腦功能區，並且存在個體差異。Binder等應用fMRI研究健康人的語言功能區，結果發現在左側大腦半球傳統除Wemicke區之外還存在顳中回、顳下回、梭狀回和角回語言區。
1.NSCL/P患者大腦腦區結構的相關研究
NSCL/P患者的構音障礙其背後有著非常複雜的機制，目前仍未對其有系統、全面的解釋。有研究表明：NSCL/P患者全腦形態結構異常部位累及雙側額葉內側、輔助運動區、中扣帶、雙側丘腦背內側核灰質以及左側頂皮層下白質、小腦等部位，均可能導致認知、言語障礙。其中丘腦在其發音不清起著重要作用，丘腦作為大腦皮層Broca區與Wernicke區之間進行言語處理的中間站，其損傷可導致患者認知、言語功能改變；輔助運動區（supplementary motor area，SMA）位於中央前回下肢運動區前方，其功能與學習新運動及執行學習好運動序列有關，SMA病變可導致經皮質運動失語症。2000年Nopoulos等發現NSCL/P成年男性小腦體積顯著減小，額葉顯著增大。
2001年Nopoulos等發現唇顎裂男性患者第五腦室擴大的現象高於普通人群，且第五腦室越大其患者的智商越低，這種異常與認知障礙直接相關，因而進一步證實唇顎裂患者的頜面發育畸形與大腦發育異常相關。2002年Nopoulos等發現單純性顎裂（isolated cleft palate，ICP）及CLP成年男性患者的大腦前區異常擴大，其小腦及大腦後葉和小腦體積減小，影響最嚴重的區域為左側顳葉。顳葉位於外側裂下方，聽覺言語中樞Wernicke區分布於左側顳上回的後部，包括顳中回後部、頂上小葉緣上回及角回；上顳平面（superior temporal plane，STP）是參與語言聽覺加工的區域，當2006年Shriver等研究發現NSCL/P成年男性患者的上顳平面體積不成比例增大，在讀寫困難的言語障礙患者中也發現有STP結構的異常，這種異常增大的體積與智商直接相關，上顳平面體積越大認知功能水平越低，而語言與認知關係密切。
與Nopoulos等及Conrad等研究發現NSCL/P成年男性存在特定模式的認知功能障礙，尤其在言語流暢度方面比常人差的結論相印證。2007年Nopoulos等對兒童期ICP患者（7～17歲）進行研究發現，大腦及小腦雙側半球都有減小，大腦中表現為大腦額葉變化最為明顯及皮質下核大面積減小，ICP患兒中，男性與女性相比，大腦灰白質分布異常（灰質體積增大，白質體積減小），與成年ICP對比，兒童期患兒大腦異常模式與之迥然不同，提示ICP患兒大腦發育及生長軌跡與常人有差異。因此，顳葉、額葉區域的研究在探討NSCL/P患者語言障礙成因中顯得尤為重要。唇顎裂兒童的聽力障礙與STP結構異常無關，進一步支持了唇顎裂語言障礙是由於大腦結構異常造成的理論。
2.NSCL/P患者小腦腦區結構的相關研究
小腦與大腦、腦幹和脊髓之間有豐富的傳入和傳出聯繫，過去一直認為小腦與協調、自由運動、姿勢、步態、平衡及肌肉張力控制有關，2010年Leiner發現小腦參與大部分高級認知功能，如記憶、語言、情感等，小腦主要參與語言處理。Mata分析將語言功能活躍區定位於小腦右半球，近年來多項研究表明唇顎裂或顎裂患者的小腦部分或整體區域結構異常與其構音障礙有關，且具有性別差異。2013年DeVolder等研究發現NSCL/P男性患者的小腦體積顯著低於正常人，與正常對照組相比，其有較大的小腦前葉和較小的小腦後葉，CLP男性患者僅表現為小腦總體積減少而無其他區域改變，而顎裂男性患者則表現為小腦區域改變而無總體積減少；NSCL/P女性沒有表現出局部或總體小腦畸形。
目前國內外應用fMRI的相關研究表明NSCL/P患者的大腦神經發育通路與常人不同。fMRI在NSCL/P臨床研究方面有很大的潛力，目前國內外研究仍存在一些問題及局限性：國內目前沒有針對NSCL/P語言相關腦區結構和功能的研究，僅有兩篇報導針對18～24個月NSCL/P患兒的認知、聽力相關腦區結構進行研究，並且研究樣本量小。現有國外報導研究多以橫斷面研究為主，缺少NSCL/P患者因成長導致的腦功能變化研究的連續報導；部分實驗研究方法相同，但因感興趣區域選擇不同，導致結果差異性較大；採集的圖像數據分析方法不同，實驗結果橫向對比困難。以上這些問題，應在將來NSCL/P患者腦結構及功能連接研究設計方面給予更多的考慮，可以促進我們更加深入的了解NSCL/P構音障礙的構音障礙的神經機制，為NSCL/P患者提供更多有效的診斷及早期幹預方法。
來源：北京口腔醫學2017年第25卷第2期
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