Cell子刊建議棄用「致病共生菌」概念,為啥?有何問題?

這是《腸道產業》第 291 篇文章

編者按：

越來越多的微生物被定義為「致病共生菌（Pathobiont）」——即在特定環境下是具有致害性的有機體，但是目前還沒有統一的標準來定義這一術語。

實際上，許多與疾病相關但卻缺乏確鑿「因果關係」的微生物常常被研究人員歸類於「致病共生菌」，然而這一分類可能並不準確，甚至會造成人們忽略了這些微生物可能具有的有益功能。

今天我們特別編譯了發表在Trends in Microbiology的觀點文章，該文討論了「Pathobiont」術語的由來和其在菌群研究領域的廣泛應用，並且指出了該術語在研究和應用中所體現出的不足，同時還提出了新概念，以彌補 Pathobiont 所存在的不足。希望本文能夠為諸位讀者帶來一些幫助與啟發。

「好的」與「壞的」

在歷史上，傳染病一直都是人類最主要的致死原因之一。在這種背景下，人們最終發現了致病菌會導致傳染病的發生。因此，細菌在很長一段時間裡被認為是威脅人類健康的隱患。

但是，在近幾十年裡，人們越來越清晰地認識到微生物在地球上的每一個生態系統中都發揮著極其重要的作用。尤其是腸道微生物研究在最近幾年急劇發展，讓人們開始關注腸道菌群對生態系統功能的積極影響。

根據對人類健康的影響，科學家和媒體報導稱將細菌粗略歸類為「好的」和「壞的」兩類。然而，大量的證據表明，細菌與宿主的相互作用遠比「好」和「壞」複雜。

腸道菌群的一些成員便是很好的例證，一方面它們可以為哺乳動物類宿主提供基本功能，另一方面，它們又可以在某種條件下危害宿主健康。這一觀點可能也適用於其它生態系統，但這裡我們特指腸道生態系統及其細菌定植者。

無論如何，我們達成了這樣的共識：關於細菌分類的相關概念需要變得更加靈活，不能拘泥於 「好」和「壞」。這也使得腸道微生物相關研究從以醫學疾病為焦點轉向一個更生態化的視角1,2。

生態學理論被廣泛地用於解釋「微生物-微生物互作」和「微生物-宿主互作」現象。系統發育分析和群落多樣性測量是群落分析的基本分析內容3，而微生物互作通路4、營養生態位5或關鍵菌株6等概念描述也均對了解微生物功能具有重要意義。

不過需要注意的是，Koskella 等人指出，這一框架和術語源於不同的真核生物系統（不同於微生物系統）7。

當然，這些概念也很快被修改以用於腸道微生物研究，來滿足相關研究人員的需求。此外，新添加的術語還被用來對腸道菌群間相互作用以及微生物-宿主相互作用進行分類。由於沒有統一的術語和概念及明確的研究領域劃分，這種「篡改」導致了術語使用範圍模糊和各研究之間缺乏可比性的弊端。

在原有的腸道菌群生態學並不能很好地符合需求時，將「致病共生菌（Pathobiont）」這一概念引入新的腸道微生物研究中是很有必要的。

致病共生菌的概念準確嗎？

「Pathobiont」最初被定義為「宿主特定遺傳或所處環境發生改變時能夠致病的共生有機體」8,9。這意味著當體內環境處於平衡狀態時，「Pathobiont」對人體是友好的；而當環境狀態改變時，「Pathobiont」會對宿主產生負面影響。但是，需要指出的是，人們目前對於健康和不健康的腸道群落還未達成共識10。

「貼標籤」的行為使我們相信：我們其實是了解這些微生物的，這就解釋了為什麼越來越多的微生物被歸類為「Pathobiont」。研究人員一發現特定微生物與疾病之間存在基於序列的關聯就迅速將它們歸類為「Pathobiont」，即使有些因果關係或機制上的證據還不夠充分。

通常我們需要大量的研究和不同的研究模型來解釋一種微生物與其宿主之間各種相互作用機制。而這些相互作用可以被其它定植微生物改變，這導致了對一個菌株探究的複雜性。到目前為止，「Pathobiont」一直被用於描述具有多種不同的相互作用並且還未形成明確定義的微生物。

第一個被歸類為「Pathobiont」的細菌是肝螺桿菌（Helicobacter hepaticus），它常見於小鼠腸道菌群11。研究表明，肝螺桿菌可導致免疫缺陷小鼠產生大腸炎症，但對野生型小鼠無明顯的病理變化影響12,13。後續在腸道的其它細菌中也發現了類似的特徵，如分節絲狀細菌（SFB）、大腸桿菌及糞腸球菌14~16。

表面上看，這些微生物符合「Pathobiont」」的標準，但正如前面指出的，它們的致病性取決於宿主的遺傳易感性之外的另一個因素——微生物環境。當誘發疾病時，這些細菌與腸道菌群的其它成員的相互作用方式發生改變，有時甚至截然不同。

只有普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）存在的情況下，大腸桿菌才會在免疫缺陷型無菌小鼠中誘髮結腸炎15；與之相反，分節絲狀細菌（SFB）需要一個複雜的微生物群落來觸發嚴重免疫缺陷型小鼠的腸道炎症14。附著侵入性大腸桿菌可在遺傳易感的幼鼠體內引發腸道炎症，它們可以構建一個更易引發結腸炎的腸道群落，最終誘導腸道炎症的發生17。

微生物群落產生的不同影響進一步模糊了「Pathobiont」這一概念，僅憑這個術語已不能對特定的致病微生物作出清晰判斷。

此外，越來越多的證據表明，一種被稱為「Pathobiont」的特定菌株在另一種情況下也能對其宿主發揮有益和促進健康的作用。

糞腸桿菌（E. faecalis）是一種會導致結腸炎的微生物，同時也是一種具有保護作用的微生物，這取決於腸道剩餘菌群的組成18；肝螺桿菌（H. hepaticus）可以產生可溶性多糖，激活抗炎和修復基因信號19；而分節絲狀細菌（SFB）也可以促進免疫防禦，防止感染疾病20。

最近，另一種致病共生菌Mucispirillum schaedleri可以導致嚴重免疫缺陷的宿主誘髮結腸炎21，同時，它也可以通過幹擾免疫缺陷宿主中沙門氏菌致病因子的表達來預防沙門氏菌引起的結腸炎22。

顯然，當我們無法完全搞清楚微生物對宿主產生不同影響背後的作用機制時，「Pathobiont」的標籤很容易與各種微生物聯繫在一起。前面列舉的菌株都與特定的宿主表現型有因果關係，但實際情況並非總是如此。

「Pathobiont」這一概念已被廣泛用於標記基於測序結果所得出的與疾病相關聯的細菌23。其實，這一做法在本質上就是錯誤的，因為微生物群落的變化也可能導致疾病的發生，而且不一定與病因有關24。

新概念：潛在致病性？

可以理解的是，鑑別微生物能否對宿主具有潛在威脅是十分有必要的，這將有利於：（1）防止併發症的發作（例如，在對免疫缺陷患者進行微生物定向治療）；（2）抑制潛在致病菌感染免疫缺陷患者。

然而，草率地將這些有機體歸類為「Pathobiont」並不能達到目的，因為它們很快被貼上「壞」的標籤，進而分散了人們尋找這些有機體實際可能的有益功能的注意力。事實上，不了解其全部能力的前提下對微生物進行分類將不可避免地導致混淆和術語使用的不一致。為了避免這一點，建立因果關係的嚴謹周密的實驗是非常有必要的25。

人們早就知道微生物具有依賴於環境的功能和不斷變化的代謝機制，這取決於微生物內環境及外環境條件。這些特徵與微生物驅動疾病的臨床相關。

其實，即便共生有機體對它們的宿主具有潛在威脅，但只要宿主已經進化出複雜的防禦系統來阻止微生物進入更深的組織和系統位置就可以解決問題。

正因如此，我們在研究過程中必須假設所有的人類共生菌都可能表現出致病行為，並且這可能在未知的遺傳傾向或微生物環境的背景下發生變化。

之前的研究也支持這一假設：先天性和適應性免疫系統缺陷的小鼠在暴露於「無特定病原體的 SPF 微生物群落」時，會表現出生長遲滯和死亡率增加26。在一名心臟外科病人中，益生菌鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）被證明會導致敗血症27。所以，最大的問題實際上是我們能否清晰區別致病共生菌和非致病共生菌?

考慮到這一點，我們建議今後不再使用「Pathobiont」這一概念。不過，我們提議將潛在致病性（pathogenic potential）的概念應用於腸道微生物組的研究中。

這一概念最近被 Arturo Casadevall 引入，用於量化局灶性病原體的毒力28。毒力是一種只在易感宿主中起作用的微生物特性。潛在致病性（PP）正比於接種疫苗（I）後出現症狀（Fs）的個體的比例：PP α Fs/I. 它可以包括死亡率、傳染性以及潛伏期等屬性。

重要的是，這一概念適用於仍在研究階段的微生物與宿主關係變化的情況:由於宿主或微生物組的變化，從共生性到致病性的改變28。因此，它可以根據環境條件很好地對具有潛在危害的人體共生菌進行分級。

破譯因果關係和微生物相互作用的精確機制對於更好地了解腸道菌群及其在人類健康中的作用至關重要。闡明共生體的潛在致病性（1）是否與一般特徵(如營養偏好、抗菌素耐藥性)相關；（2）是否與在微生物相互作用通路中的地位相關，這將是意義非凡的。

只有當我們能夠詳細了解任何可能的宿主體內微生物群落每一個成員的功能機制時，這一點才能得到充分解釋。在不了解微生物的全部作用前，微生物的分類將不可避免地導致混亂。

總而言之，我們探索腸道生態系統，不應通過對其成分進行分類，而是應該通過考量個性、相互作用以及目前未知的因素。

參考文獻：

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作者｜LaraJochum 和 Ba rbel Stecher

編譯｜張硯寧

校審｜617

編輯｜笑咲

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聯繫人：何雋