今日Nature：聚焦飲食和菌群等對血液代謝物的影響

11 月 12 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：血液代謝物，膽固醇合成，FMT，醫務人員，肝臟自噬，鴕鳥，地球微生物組，腸道幹細胞。

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Nature：血液代謝物，飲食和菌群是關鍵源頭？

Nature——[42.778]

① 測量491名健康人的1251個血清代謝物，通過機器學習構建基於遺傳、腸道菌群、臨床參數、飲食、生活方式和人體測量數據等的模型，能顯著預測76%的代謝物；② 飲食、臨床參數和菌群的預測力較強，分別能顯著解釋335、337和182個代謝物的水平，大部分基於菌群的代謝物預測在另兩個獨立隊列中得到驗證；③ 飲食和菌群對代謝物的預測存在相互重疊和彼此獨立之處；④ 在一項小型臨床試驗中，驗證了吃全麥麵包與血液胞嘧啶和甜菜鹼升高的因果關係。

【主編評語】

血液中的代謝物與很多疾病存在關聯，哪些因素能預測甚至決定這些代謝物的水平？ Nature最新發表了來自以色列魏茨曼科學研究所Eran Segal團隊主導的研究，通過機器學習算法，研究了遺傳、腸道菌群、臨床參數、飲食、生活方式和人體測量學等因素與1251種血液代謝物的關係，表明飲食和菌群是這些代謝物的關鍵預測因子。這些發現對於深入探究血液代謝物的決定因素和機制，以及開發操縱特定代謝物以改善健康的幹預方法，有重要參考價值。（@mildbreeze）

【原文信息】

A reference map of potential determinants for the human serum metabolome

2020-11-11, doi: 10.1038/s41586-020-2896-2

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Nature：國內團隊揭示餐後膽固醇合成的關鍵途徑

Nature——[42.778]

① 進食後，去泛素化酶USP20能穩定HMGCR（肝臟膽固醇合成途徑的限速酶），從而促進膽固醇合成；② 機制上，餐後胰島素和糖水平的升高，能激活mTORC1對USP20的S132和S134位點進行磷酸化，這促進了USP20與HMGCR複合體的結合，抑制HMGCR的降解；③ 小鼠中，敲除肝臟USP20或使用其抑制劑，能減少高脂餵養引起的體重增加、降低血脂和肝脂、改善胰島素敏感性、增加能量消耗；④ USP20抑制劑或能降膽固醇並改善相關代謝疾病。

【主編評語】

膽固醇過高等血脂紊亂，與多種代謝疾病密切相關。哺乳動物中，膽固醇的生物合成在進食後增加，在禁食時受到抑制，但背後的調控機制尚不清楚。Nature最新發表了武漢大學宋保亮團隊的研究，揭示了mTORC1–USP20–HMGCR途徑在餐後膽固醇生物合成中的關鍵作用，為治療相關代謝疾病提供了新的幹預靶點。（@mildbreeze）

【原文信息】

Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1–USP20–HMGCR axis

2020-11-11, doi: 10.1038/s41586-020-2928-y

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張發明團隊：過去2000-2020年全球糞菌移植安全性數據

Alimentary Pharmacology and Therapeutics——[7.515]

① 分析全球2000-2020年間129項研究所含FMT不良事件（AE）；② 首次將FMT相關AE分類為微生態相關和移植途徑相關AE，並確立腸黏膜屏障受損微生態相關嚴重AE的原因；③ FMT相關AE總發生率為19%，腹瀉（10%）和腹部不適/疼痛/痙攣（7%）最常見，嚴重不良事件（SAE）發生率為1.4%，0.99%為微生態相關AE；④ 所有SAE均發生於腸黏膜屏障受損患者，上消化道途徑AE及SAE發生率高於下消化道途徑，結腸TET（經內鏡腸道植管術）是最安全的給入途徑。

【主編評語】

糞菌移植（FMT）的安全性一直備受關注，最近，Alimentary Pharmacology & Therapeutics發表了張發明團隊聯合Colleen R Kelly、Gianluca Ianiro、Giovanni Cammarota教授就FMT全球不良事件的系統性綜述。本文納入129項研究，包括了4241例患者，5688例次FMT，從全球角度，回顧FMT過去20年的發展和安全性，由中國、義大利、美國在本領域的3個核心專家團隊聯合回答並提出系列新概念。重點是：1.糞菌移植在過去20年發表的論文報告的安全性數據；2.在洗滌菌群移植方法學南京共識基礎上，繼續明確糞菌移植相關不良事件分為：移植途徑相關和微生態相關兩類；3.首次數據分析表明，嚴重不良事件發生都發生在腸黏膜屏障受損患者人群。（@mildbreeze）

【原文信息】

Systematic review: the global incidence of faecal microbiota transplantation‐related adverse events from 2000 to 2020

2020-11-07, doi: 10.1111/apt.16148

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大連醫科大學：醫務工作者的腸道菌群變化

Clinical Microbiology and Infection——[7.117]

① 對比分析95名長期（超過1年）醫務工作者、80名短期（1-3個月）醫務工作者及80名健康非醫務工作者的糞便菌群；② 乳桿菌屬、丁酸弧菌屬及瘤胃球菌屬等在短期醫務工作者的腸道菌群中富集；③ 小桿菌屬、韋榮球菌屬及嗜膽菌屬等在長期醫務工作者的腸道菌群中富集；④ 相比於非ICU員工，ICU員工腸道菌群中的小桿菌屬、腸桿菌科及假單胞菌屬等富集；⑤ 相比於護士，住院醫師腸道菌群中的擬桿菌屬及瘤胃球菌屬減少。

【主編評語】

醫院環境與致病菌及抗生素耐藥性的富集與交換相關，但醫院環境如何影響醫院職工的共生菌群群落尚未明確。大連醫科大學的Qiu-Long Yan團隊與大連醫科大學附屬第一醫院的萬獻堯團隊在Clinical Microbiology and Infection上發表的一項橫斷面隊列研究結果，對比鑑定了長期醫務工作者、短期醫務工作者及非醫務工作者的腸道菌群組成差異，並發現不同職務的醫務工作者（包括ICU員工 vs. 非ICU員工、住院醫師 vs. 護士）的腸道菌群組成也有所不同。（@沈志勳）

【原文信息】

Comparison of the gut microbiota of short-term and long-term medical workers and nonmedical controls: a cross-sectional analysis

2020-11-04, doi: 10.1016/j.cmi.2020.10.033

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肝臟自噬-腸道菌群互作調控肝損傷

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology——[7.076]

① 敲除自噬關鍵基因Atg5導致肝臟中特異性自噬缺陷（Atg5∆hep），導致肝損傷和腸道膽汁酸（BAs）成分的改變，牛磺結合型BAs比例較低，而未結合BAs比例較高；② 抗生素的處理可加劇Atg5∆hep導致的肝損傷；③ Atg5∆hep小鼠中BA代謝菌（包括乳酸桿菌等）被富集，且改變腸道菌群的組成，通過FXR增加迴腸FGF15的表達，FGF15通過FGFR4抑制BA的合成，緩解肝損傷；④ 過表達FGF15緩解Atg5∆hep肝臟的病理特徵，而阻斷FGFR4信號通路可加劇肝損傷；

【主編評語】

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期發表的文章，發現肝臟自噬功能的缺失會影響腸道環境，導致腸道失調，而這些變化通過FGF15-FGFR4信號提供了一種適應性保護對抗肝損傷。這提示我們在肝損傷的情況下使用抗生素可能會通過腸-肝軸產生不良的後果。（@愛的抉擇）

【原文信息】

Hepatic autophagy deficiency remodels gut microbiota for an adaptive protection via FGF15-FGFR4 signaling

2020-10-23, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.10.011

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鴕鳥雛鳥高死亡率或與菌群失調有關

Microbiome——[11.607]

① 對3月齡內患病鴕鳥雛鳥迴腸、盲腸、結腸菌群分析顯示，其死亡率與菌群紊亂特別是低α多樣性相關；② 此種關係在迴腸最顯著且貫穿始終，而在盲腸、結腸則隨著年齡增長而減弱；③ 患病鴕鳥腸道菌群中腸桿菌科、消化鏈球菌科、紫單胞菌科及梭菌屬致病共生菌急劇增殖，而S24-7、毛螺菌科等「有益」共生菌則豐度下降；④ 環境微生物分析顯示致病共生菌未汙染食物、水和土壤，但在孵化不久就出現在糞便中，導致雛鳥數周后的高死亡率。

【主編評語】

菌群失調導致的腸道、自體免疫疾病在脊椎動物包括小鼠、人類IBD中被充分驗證。但我們對於非模型動物的菌群紊亂、個體發育與疾病的關係則知之尚少。最新發表的腸道微生物組文章表明，在鴕鳥這種相對長壽的大型禽類中，出生前三個月的死亡率非常高，或可由腸道菌群紊亂導致。值得思考的是鴕鳥腸道菌群失調的特徵、致病共生菌和「有益」共生菌的變化模式與人類相似。或許在進化過程中，致病「腸型」在不同物種間相對恆定？（@好雨）

【原文信息】

Early-life gut dysbiosis linked to juvenile mortality in ostriches

2020-10-12, doi: 10.1186/s40168-020-00925-7

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Nature子刊：地球微生物組的基因組目錄

Nature Biotechnology——[36.558]

① 不同生境的10,450個全球分布的宏基因組進行組裝和分箱，回收了超過52,000個由宏基因組組裝的基因組(MAG)，以捕獲地球生物群系中細菌和古細菌基因組多樣性的廣度；② 地球微生物基因組(GEM)目錄大大擴展了細菌和古細菌的已知系統發育多樣性，增加了宏基因組測序讀長的使用率，具有豐富的生物合成潛力，並改善了未培養病毒的宿主分配；③ GEM目錄將成為未來代謝和以基因組為中心的數據挖掘和實驗驗證的寶貴資源。

【主編評語】

鳥槍基因組的細菌和古細菌基因組的重建使人們對生態學以及與環境和宿主相關的微生物群落的進化有了深入的了解。本文中，作者將這種方法應用於從覆蓋整個地球各大洲和海洋的不同棲息地收集的10,000多個宏基因組。該綜合目錄包括52,515個由宏基因組組裝的基因組，它們代表跨越135個門的12,556個新的候選物種水平的操作分類單位。該目錄將已知細菌和古細菌的系統發育多樣性擴展了44％，可廣泛用於簡化的比較分析，交互式探索，代謝建模和批量下載。作者演示了這一集合的效用，用於了解次級代謝物的生物合成潛力和解決成千上萬的新宿主與未被培養的病毒的聯繫。該資源強調了以基因組為中心的方法在揭示影響生態系統過程的未培養微生物的基因組特性方面的價值。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

A genomic catalog of Earth’s microbiomes

2020-11-09, doi: 10.1038/s41587-020-0718-6

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Cell子刊：FOXO/Notch軸調控線粒體，從而影響腸幹細胞的分化

Cell Metabolism——[21.567]

① 類器官和小鼠實驗都表明，敲除FOXO1/3/4誘導腸道幹細胞向分泌細胞（如杯狀細胞和潘氏細胞）分化；② 下調FOXO1/3通過調控miR-484，降低呼吸作用並誘導線粒體分裂，而線粒體分裂是分泌細胞分化的必要條件；③ FOXO和Notch信號在調控線粒體分裂上相互作用，是腸幹細胞維持和分泌細胞分化的關鍵因素；④ 利用scRNA-seq數據對隱窩底部柱狀細胞的分化軌跡進行重構，發現FOXO、Notch和線粒體在分泌細胞分化過程中具有節點性作用。

【主編評語】

WNT和Notch信號可調節Lgr5+隱窩底部柱狀細胞（CBC）向腸道細胞譜系的分化。近期研究顯示，線粒體活性可維持CBC穩態，而鄰近的潘氏細胞（PC）中線粒體活性降低。Cell Metabolism近期發表的文章顯示，下調FOXO1/3盒Notch1信號可誘導線粒體分化，從而驅動CBC向分泌細胞系如杯狀細胞和潘氏細胞進行分化。揭示出CBC分化過程中的信號通路-代謝軸調控，證明了線粒體在決定幹細胞命運中的重要作用。（@愛的抉擇）

【原文信息】

Mitochondria Define Intestinal Stem Cell Differentiation Downstream of a FOXO/Notch Axis

2020-11-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.10.005

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代謝調節因子LKB1調控腸道幹細胞命運

Gastroenterology——[17.373]

① 腸道幹細胞（ISC）敲除LKB1的小鼠有一些腸隱窩喪失ISC，但大多數隱窩包含功能性ISC；② LKB1缺失的ISC上調Atoh1表達，並獲得分泌細胞相關基因表達特徵，產生更多分泌系細胞；③ Ls174t細胞敲除LKB1可誘導Atoh1表達，增加黏液分泌，而敲除ATOH1可抑制該表型；④ LKB1缺失導致的Atoh1表達增高，與Notch和Wnt信號無關，而敲除或抑制PDK4可減少Atoh1的上調；⑤ LKB1缺失的ISC上調PDK4表達，代謝譜改變，耗氧量降低，而抑制PDK4部分恢復耗氧量。

【主編評語】

LKB1調控幹細胞和細胞代謝，但其對腸道幹細胞穩態的調控作用未知。Gastroenterology近期發表的文章，發現腸道幹細胞中，LKB1通過PDK4抑制ATOH1的轉錄，從而限制腸道幹細胞向分泌系分化，維持腸道幹細胞穩態。研究建立了代謝和腸道幹細胞命運分化之間的聯繫。（@愛的抉擇）

【原文信息】

LKB1 Represses ATOH1 via PDK4 and Energy Metabolism and Regulates Intestinal Stem Cell Fate

2020-01-10, doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.033

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感謝本期日報的創作者：mildbreeze，張發明|洗滌菌群移植WMT，沈志勳，愛的抉擇，勒布朗，劉永鑫-中科院-宏基因組，王文東

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