Science | 特定腸道菌群及其代謝物提升放療病人生存率

援引熱心腸日報主編推薦語

輻射會導致造血和胃腸道等多組織器官損傷。此前研究表明，腸道菌群可能與輻射損傷存在關聯。Science最新發表的一項研究發現，接受高劑量輻射後的長期倖存小鼠具有獨特的腸道菌群特徵，其中豐度升高的毛螺菌科和腸球菌科成員能發揮輻射保護作用，減輕輻射後的造血和胃腸道組織損傷。進一步研究表明，菌群產生的短鏈脂肪酸（特別是丙酸）和特定色氨酸代謝物，一定程度上介導了菌群對輻射的保護作用。這些發現為治療輻射損傷、減輕癌症放療的毒副作用，提供了潛在的治療靶點。

下面是小歐帶來的原文解讀。

研究背景

大劑量電離輻射的毒性通常與在部分或全身輻射後發生的慢性和急性輻射綜合症有關，並且可以進一步發展為造血，胃腸道和腦血管綜合症。腸道是輻射的主要目標，也是腸道菌群的棲息地。儘管有零星的描述性研究顯示腸道菌群與輻射引起的損害之間存在潛在的相關性，但這種關係的機理仍然不明晰。此外，儘管進行了數十年的嚴謹研究，但為抵抗放射損傷而進行的醫學幹預仍然是一項全球性挑戰。

實驗設計

研究結果

1. 精英倖存者小鼠擁有不同的腸道微生物類群

在給予高劑量的全身輻射（9.2 Gy）後，有5-15%的暴露SPF C57BL / 6小鼠可以恢復並長期存活（長達600天）（圖1A），這些小鼠被稱為「精英倖存者」。PCA分析（圖1B）和UniFrac差異距離分析（圖1C）顯示，對照組和精英倖存者組小鼠腸道菌群存在顯著差異。

圖1 與年齡匹配的對照組相比，輻射精英倖存者擁有不同的腸道微生物類群

2. 特定微生物類群介導的放射防護

Dirty-cage sharing 實驗中，分別將SPF小鼠養殖在精英存活小鼠和對照小鼠使用過的dirty cage中，並每周更換dirty cage，8周後對小鼠進行致死劑量的輻射（圖2A）。生活在精英存活小鼠dirty cage中的SPF小鼠對致死劑量輻射具有明顯的抵抗效果，30天內生存率達到了75%，而對照組的生存率僅為20%（圖2B）。將精英存活小鼠的糞菌移植給SPF小鼠和無菌小鼠後，SPF小鼠和無菌小鼠均表現出明顯的抗輻射能力。移植精英存活小鼠和對照小鼠的糞菌後，不同移植組小鼠的腸道菌群存在顯著差異（圖2K）。LDA分析篩選出13種關鍵差異物種，其中8種細菌相對豐度在「精英存活小鼠」受體組中顯著升高，另外的5種細菌相對豐度顯著下降（圖2M）。

圖2 精英倖存者的腸道微生物群可以保護GF和SPF受體免受輻射引起的死亡

為了驗證上述結果在人群中是否一致，作者收集了21例白血病病人的糞便進行菌群分析。由於腹瀉是放療之後常見的副作用，依據病人腹瀉的持續時間將病人分為輕度腹瀉和重度腹瀉兩組。在輕度腹瀉病人組中，Lachnospiraceae和Enterococcaceae這2種在小鼠中顯著富集的潛在有益菌群相對豐度顯著高於重度腹瀉的病人（圖3A）。此外，Lachnospiraceae的相對豐度與病人腹瀉時間存在顯著負相關性（圖3B）。因此，作者推斷在人體中，這些可能的「有益菌」也可以幫助病人降低放療引起的副作用。

圖3 在病人和小鼠中，腸道微生物群與放射防護均顯著相關

3. 小鼠輻射後微生物群的選擇

為了解決精英生存者如何擁有輻射防護菌群的問題，作者調查了在輻射前精英生存者中是否存在一種獨特的優勢菌群，還是在輻射後該菌群才被選擇（圖3C）。PCA分析顯示，輻射前，兩種不同結局小鼠腸道菌群不存在差異，但在輻射後的第7天，精英倖存者體內的細菌群落與隨後死亡小鼠腸道菌群存在差異（圖3E）；Lachnospiraceae和Enterococcaceae的豐度在精英倖存者體內也相應大量富集（圖3F）。作者挑選了4種單一菌群進行小鼠體內實驗（圖4A），結果表明餵食Lachnospiraceae的小鼠存活率和臨床評分提高最大，餵食糞腸桿菌和鼠李糖菌的小鼠存活率提高了40 - 60%（圖4B-E）。此外，餵食Lachnospiraceae的小鼠與一系列輻射導致的相關症狀得到緩解（圖4F-H）。

圖4 毛螺菌科可改善輻射所致的症候群

4. 輻射防護的代謝物介質

短鏈脂肪酸（SCFA）是調節機體免疫反應和炎症反應的重要物質，而Lachnospiraceae可以產生大量的短鏈脂肪酸，作者分別檢測了3種短鏈脂肪酸對小鼠抵抗輻射的效果（圖5A）。全身輻射後30天生存率：丙酸組為79%，對照組為28%，醋酸組和丁酸組提供了較溫和的保護（圖5B和C）。作者同時檢測了骨髓中造血幹細胞和祖細胞的比例，發現丙酸組遠高於對照小鼠。此外，輻射所導致的DNA損傷與活性氧的釋放，在丙酸組也降低了50-60%（圖D-G）。

圖5 菌群共生體相關SCFAs抑制輻射引起的死亡和損害

代謝組結果顯示，精英倖存者小鼠和對照組小鼠的代謝譜存在顯著差異（圖6A和B）。從精英倖存者的糞便中提取的高度富集的代謝物主要聚集在色氨酸代謝途徑中，其中indole-3-carboxaldehyde（I3A）和kynurenic acid（KYNA）均升高了8倍以上（圖C和D）。作者對I3A和KYNA進行了體內驗證實驗，發現這兩種代謝物均能顯著提高放射治療SPF小鼠的存活率（提升至75%左右）並降低其臨床評分（圖E-H）。

圖6 非靶向代謝組學顯示色氨酸代謝物是有效的放射防護劑

研究結論

腸道微生物代謝網絡可以為小鼠提供有效的保護以抵抗輻射損傷。本研究表明，Lachnospiraceae和Enterococcaceae的存在與造血功能的恢復和胃腸道修復有關。在接受放射治療的白血病患者中，這兩種細菌類群更為豐富，這些患者表現出輕度的胃腸道功能障礙。丙酸、以及兩個色氨酸途徑代謝物，I3A和KYNA，在精英倖存者中升高，並提供了長期的防輻射保護。這項研究表明，腸道菌群及其代謝產物可以促進造血發生以及腸道損傷修復，從而幫組機體抵抗輻射引起的損傷和死亡。

參考文獻

Guo H , Chou WC , Lai YJ , et al. Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites. Science. 2020 Oct 30;370(6516):eaay9097.

END

---

微生物 撰文